高血压治疗药物新进展

高血压是最常见的心血管病，已成为全球范围内的重大公共卫生问题，世界范围内约有10亿高血压患者，每年导致710万例心血管死亡，如不控制，2025年 其患病人数将增至15.6亿。在我国，高血压患病率持续增长，估计现患高血压2亿人。心脑血管病死亡居我国居民死亡原因首位，心脑血管病的发生和死亡一半 以上与高血压有关，控制高血压是防治心脑血管病的关键。长期以来，高血压治疗以药物为主，并逐渐形成了包含利尿剂、β-受体阻滞剂、α-受体阻滞剂、钙拮 抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在内的六大类降压药物及其不同组合。近年来，随着降压新药的不断问 世，高血压的药物治疗有了新的突破。现将其最新进展做一总结。

1  新一代选择性醛固酮受体拮抗剂

    新一代选择性醛固酮受体拮抗剂为心血管疾病治疗开辟了新的道路。依普利酮是选择性醛固酮受体抑制剂，已在美国获准用于治疗高血压和充血性心力衰竭。国内常 用的醛固酮受体拮抗剂螺内酯对心血管系统有显著的保护作用，但螺内酯是非选择性的，它的性激素相关副作用如乳腺增大肿痛等限制了其应用。依普利酮作为新一 代选择性醛固酮受体拮抗剂有其特有的优势：1）不良反应少，除血钾升高不良反应外，其他不良反应与安慰剂组无差别；2）几乎无螺内酯的性激素相关副作用。 临床试验证明依普利酮单药及与其它药物联合治疗，1）可以降低收缩压和舒张压，并有显著的量效反应；2）可显著逆转左室肥厚；3）可有效减低心衰患者的总 死亡率和心血管死亡。

    依普利酮对急性心肌梗死后心力衰竭的疗效及存活试验（Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study, EPHESUS）涉及6632例急性心肌梗死后心功能不全患者，所有受试者为心肌梗死后3～14天且左室射血分数（EF）≤40％，均给予标准治疗,包括 阿司匹林、ACE抑制剂或ARB、β受体阻滞剂、地高辛和利尿剂，再随机加服依普利酮（25～50mg/dayay）或安慰剂治疗。平均随访16个月，结 果发现依普利酮治疗组总死亡率降低15％（P=0.008），心血管死亡率降低17％（P=0.005），这一结果主要是由于心脏猝死降低了17％ （P=0.003）。主要联合终点事件包括心血管病死亡、心血管病住院（非致死性心肌梗死、非致死性中风、心力衰竭、室性心律失常等）率降低了13％ （P=0.002）。心血管病住院率的减少主要是由于因心力衰竭住院的事件数降低了15％（P=0.03）。总死亡率及总住院率降低8％ （P=0.02）。该研究提示，醛固酮受体拮抗剂对已接受传统治疗的心力衰竭患者仍有益处，可进一步降低心血管疾病的发病率和死亡率。EPHESUS临床 试验中，依普利酮不良反应少，除血钾升高不良反应外，其他不良反应与安慰剂组无差别；且几乎无螺内酯的性激素相关副作用。

    依普利酮、依那普利及两药合用在左心室肥厚中的作用研究（Eplerenone, Enalapril, and Eplerelone/ Enalapril Combination Therapy in Patients with Left Ventricular Hypertrophy，4E）是一项随机、双盲、对照试验。选择202例高血压伴有左心室肥厚的患者,随机分为3组，分别给予依普利酮 200mg/day或依那普利40mg/day或依普利酮200mg/day加依那普利10mg/day治疗，第8周时若舒张压＞90mmHg，则加服双 氢克尿噻12.5～25mg和/或氨氯地平10mg治疗。9个月后，依普利酮与依那普利降低左心室重量的疗效相似，分别降低为14.5±3.36g vs 19.7±3.20g（P= 0.258），两药合用疗效更佳,降低左心室重量27.2±3.39g（P=0.007）。三组的降压效果相当；与依那普利相比，依普利酮组的咳嗽副作用 少，但高血钾副作用多。提示依普利酮与依那普利逆转左心室肥厚和高血压同样有效，而且联合应用疗效更明显。

2  直接肾素抑制剂

    阿利吉伦是一种新型的直接肾素抑制剂，它具有口服吸收好，选择性高，半衰期长等特点，其抗高血压方面疗效并不逊于ARB类及ACEI类，尤其是联用更能增 加疗效，单用直接肾索抑制剂可显著抑制动脉粥样硬化的进展，且与其它药物相比有一定优越性，而联用则会使其抗动脉粥样硬化的作用进一步增强。不仅如此，新 近研究还发现阿利吉伦在降低心功能不全、减轻蛋白尿、降低糖尿病患者的病死率及改善心室肥厚等方面发挥重要作用。肾素血管紧张素系统（RAS）是一种参与 调节血压和体液电解质平衡的内分泌系统。ARB类及ACEI类作为肾素-血管紧张素系统的阶段阻滞剂已成功并广泛用于临床上高血压的治疗。但是，由于 AngII的激活尚还有其他如糜蛋白酶、组织蛋白酶等途径，因此，长期使用ACEI类可致Ang I堆积，该途径激活。此外，长期使用ARB类及ACEI类还町反馈性使肾素分泌增加，继而发挥其不利作用。而直接肾素抑制剂从源头上阻断了RAS，避免了 ARB类及ACEI类的副作用。80年代以来，开发了一些包括依那吉伦等的肾素抑制剂，但其口服剂型生物利用度低，半衰期短，合成费用高，限制了临床的使 用。而2006年美国食品药品管理局（FDA）批准上市的新型肾素抑制剂阿利吉伦则克服了上述缺点，不仅具有理想的降压作用，而且还有心、肾等器官保护作 用。

    ALLAY试验是评价阿利吉仑单独使用或与氯沙坦联合使用逆转左室肥厚（LVH）的作用。试验入选了8个国家77个临床中心的460例体重指 数>25 kg/m2且具有LVH证据的高血压患者，入选的患者被随机分为3组：1）阿利吉仑治疗组（300 mg/d，n=154）；2）氯沙坦治疗组（100 mg/d，n=152）；3）联合治疗组（阿利吉仑300 mg/d +氯沙坦100 mg/d，n=154）。所有患者在入组（0周）和研究结束时（36周）通过磁共振检查测量左室重量指数（LVMI），以此作为评价LVH的指标；其他指 标还包括左室容积、24h动态血压和ECG。结果显示，3组患者LVMI均显著下降，其中联合治疗组下降幅度更明显，但3组间差异均无统计学意义。3组不 良反应的发生率均很低，且组间差异无统计学意义，耐受性良好。与氯沙坦相比，阿利吉仑单独使用或与氯沙坦联合使用均未导致高钾血症、低血压和肾功能不全增 多。

    三项研究用蛋白尿作为标志来评估阿利吉仑的肾脏保护作用。Persson等研究了2型糖尿病合并蛋白尿的患者，使用阿利吉仑后尿蛋白肌酐比值进行性下降， 并且最高下降了44％。Parving等研究了合并肾病的2型糖尿病患者，阿利吉仑（150 mg/d）联合使用洛沙坦治疗3个月后，与单用洛沙坦相比，尿蛋白肌酐比值下降了11％。Persson等的研究发现，合并高血压、蛋白尿的2型糖尿病患 者给予阿利吉仑联合厄贝沙坦能使尿蛋白排泄率降低71％，而单用厄贝沙坦只能降低58％。

    但是，阿利吉仑ALTITUDE试验被提前终止。ALTITUDE试验是大型全球多中心、随机、双盲、对照研究，首次在特殊人群（8561名受试者），即 高血压合并2型糖尿病和肾脏损害的心脑血管高危患者中对阿利吉仑进行了1年以上的观察，评估在最佳心血管治疗（其中包括ACEI和ARB）基础上联合应用 阿利吉仑能否降低2型糖尿病患者心血管和肾脏事件的发生率。2011年12月，诺华公司宣布因ALTITUDE试验中阿利吉仑治疗组患者不良事件（非致死 性卒中、肾脏并发症、高钾血症和低血压）增加且未观察到患者明显获益，根据数据监督委员会（DMC）建议，该研究被提前终止。ESC建议，对于高心肾事件 风险的2型糖尿病患者，不支持在标准治疗方案RAS抑制剂基础上加用阿利吉仑。

3  血管紧张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂

    高血压新药LCZ696是一类全新的降压药物，属于血管紧张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂。一项研究比较了LCZ696和缬沙坦对轻中度高血压患者的降压效 果。其中，1328名轻至中度高血压患者被随机、双盲分为LCZ696 100、200或400mg；缬沙坦80、160或320mg；AHU377 200mg，及安慰剂组，疗程为8周。结果显示，在LCZ696各剂量组与相应缬沙坦剂量组比较中，采用LCZ696治疗后的平均坐位收缩压及舒张压比缬 沙坦有更显著的降低。并且LCZ696耐受性较好，未报告有血管性水肿病例。在8周治疗期内，仅发生3例严重不良事件，经审查均与研究药物无关，无死亡病 例。

    ESC2012年会上公布了PARAMOUNT研究结果：新型血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696为射血分数保留（EF≥45％）的 心衰患者（NYHAⅡ~Ⅲ级）带来获益。   PARAMOUNT研究是一项II期临床试验，入选13个国家的308名患者，比较了LCZ696与ARB类药物缬沙坦对于氨基末端脑利钠肽前体（NT- proBNP）水平的影响。疗程12周时，与缬沙坦相比，LCZ696对NT-proBNP作用更明显，使其降低23％。此外，LCZ696还使患者左心 房体积下降，症状得以改善。因此，其在抗心衰治疗中具有巨大的潜力。

4  新型血管紧张素受体拮抗剂

    新型血管紧张素受体拮抗剂阿齐沙坦酯是一种前体药物，在胃肠道吸收期间被水解为阿齐沙坦。后者在血管平滑肌和肾上腺等多种组织中，可通过选择性阻断血管紧 张素Ⅱ与AT1受体的结合而阻断血管紧张素Ⅱ的血管收缩和醛固酮分泌作用，故其作用不依赖于血管紧张素Ⅱ的合成通路。阿齐沙坦对AT1受体的亲和力是对 AT2受体的1万倍以上。由于其并不抑制ACE，故不会影响缓激肽水平，也不会结合并阻断其他与血管调节作用相关的受体或离子通道。

    阿齐沙坦酯在上市前主要进行了7项双盲、随机临床试验，共纳入5941名轻度至重度高血压患者，研究持续6周至6个月，剂量20-80 mg/d。其中两项随机双盲研究以安慰剂及奥美沙坦（40 mg/d）、缬沙坦（320 mg/d）为对照，比较了阿齐沙坦酯40mg和80mg两个剂量的降压效果。结果显示，阿齐沙坦酯的降压效果显著强于安慰剂和阳性对照药物。

5  第三代β受体阻滞剂

    奈比洛尔是一种强效、选择性的第三代β受体阻滞剂，阻滞β1受体的强度为β2受体的290倍，其β1选择性是目前最强的，大约是比索洛尔的3.5倍。奈比 洛尔不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩，亦无内源性拟交感活性。奈必洛尔无明显负性肌力作用；相反，它对心功能有一定的保护作用，可降低心脏前负荷， 而心脏后负荷无变化或略有下降。许多β受体阻滞剂可影响运动耐量，而奈必洛尔对运动耐量影响较小。奈必洛尔增加运动时心输出量，并显著降低总外周血管阻 力。奈必洛尔对代谢无明显不利影响，对高血压患者血糖及血脂无明显影响。

    Soanker R等研究表明，奈必洛尔（5mg/d）除降低肱动脉压外还能显著降低高血压患者的中心动脉压（收缩压，131.5-111.6 mmHg，P<0.0001；舒张压，96.3-81.7 mmHg，P<0.0001；平均动脉压, 111.3-94.0 mmHg，P<0.0001；脉压，35.2-29.7 mmHg，P<0.01）。同时，奈必洛尔还能降低患者的脉搏波传导速度（PWV）。

6  内皮素受体A拮抗剂

    内皮素（ET）是一类具有强力血管收缩作用的肽类物质，具有强大的血管收缩功能，同时可刺激多种细胞有丝分裂，增强血管紧张素和醛固酮分泌，降低抗利尿激 素分泌。此外，ET也可加强中枢及外周交感神经活性，能刺激肾素、醛固酮等的分泌。内皮素主要通过作用于G蛋白偶联的内皮素受体（ETR），启动下游多种 信号通路而发挥作用，在高血压发生发展的病理生理中起重要作用。已知哺乳动物中有A和B两种亚型的ETR，其中A型ETR主要分布于血管平滑肌细胞，在血 管张力和血压调节中起重要作用。达卢生坦是一种选择性的内皮素受体A拮抗剂，对A型ETR有高选择性、口服有效且作用时间长，因此可用于长期降压治疗。

    Weber MA等对达卢生坦的降压作用进行了一项多中心随机双盲试验研究。共入选了来自北美、南美、欧洲、新西兰及澳大利亚的117个中心的379名难治性高血压患 者（至少三种以上足量降压药，其中包括一种利尿剂），随机分为对照组和达卢生坦组，两组患者在原有降压策略基础上分别给予安慰剂（n=132）和达卢生坦 50mg（n=81）、100mg（n=81）、300mg（n=85），每日一次。随访14周，结果显示对照组患者的血压下降9/5mmHg，而达卢生 坦50 mg、100 mg、300 mg组的血压分别下降17/10mmHg、18/10mmHg、18/11mmHg（P<0.0001），因此表明达卢生坦能进一步降低顽固性高血 压的血压。

    综上所述，新型降压药的出现有利于更好的降压血压，提高高血压控制率，实现持续平稳降压，并能增强靶器官保护作用，减少高血压并发症，达到高质量降压。