邱录贵教授：来那度胺（瑞复美）在淋巴瘤治疗中地位凸显

免疫调节剂来那度胺不仅仅是多发性骨髓瘤（MM）的一线治疗用药，在淋巴瘤治疗中也发挥着重要的作用，与利妥昔单抗联合应用的R2方案，二者相得益彰，互相协同。

谈论疗效之前，我先介绍下来那度胺的作用机制，这与其在临床中的应用密切相关。来那度胺、沙利度胺和泊马度胺均属于免疫调节剂，其中来那度胺对于免疫调节剂的抗肿瘤机制研究最为深入。来那度胺在体内、外均有一定的直接抗肿瘤作用，最主要的是免疫调节及免疫调节介导的抗肿瘤作用。来那度胺首先与其底物CRBN结合，与泛素化酶E3形成共聚体，通过泛素化降解淋巴细胞发育相关肿瘤因子IKZF 1和IKZF 3。降解IKZF 1可抑制下游底物IRF4与Myc的结合及其表达，从而达到抗肿瘤效应；降解IKZF3因子可促进效应T细胞和NK细胞的增殖，并且能促使效应T细胞及NK细胞分泌IFNγ等抗肿瘤因子。在MM和淋巴瘤中已证实来那度胺通过免疫调节作用明显增强抗体介导的抗肿瘤作用，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）。比如，来那度胺可以增强利妥昔单抗和CD38单抗daratumumab(Dara)的ADCC、CDC和ADCP，这就提示在临床中免疫治疗和免疫化疗联合应用可明显增强抗肿瘤活性。此外，这种协同作用有利于改善抗体药物如CD38单抗和CD20单抗的耐药情况。有临床试验证实，联用来那度胺可逆转CD20单抗或Dara的耐药情况，产生良好的协同作用。总之，对来那度胺作用机制的理解有利于明确R2、DRD等方案在临床中产生显着效应的原因。

DLBCL为一大类疾病，弥漫性浸润的大B细胞淋巴瘤均归为此类。随着分子病理学研究的进展，我们已经明确DLBCL不论从临床、组织形态还是分子病理角度均是一类高度异质性疾病，单一治疗方案很难对所有患者有效。对于低危、预后良好的DLBCL患者，标准治疗方案R-CHOP可使约70%的患者获得治愈，中危组患者有效率为40%～60%，而对于合并临床或分子生物学预后不良高危因素如中枢系统侵犯、双打击或双表达的患者，R-CHOP方案总体治疗结果不理想，长期生存率不足40%。因此，我们需要探讨更为有效的治疗方案，这需要对疾病进一步深入理解，挖掘相关发病机制，从而针对性地采取新的治疗措施，比如针对某些靶点的靶向治疗。

来那度胺在DLBCL特别是高危DLBCL的治疗中具有一定的地位，虽然ROBUST未达到预期结果，但其前期临床试验结果比较好，因此结果阴性并不能完全否定来那度胺在DLBCL治疗中的应用价值。该试验以及既往PHOENIX试验提示，目前R-CHOP方案在DLBCL治疗中的地位尚不可撼动，并且DLBCL是一种高度异质性疾病，仅仅基于预后分层可能较难地帮助我们找到更好的治疗方案，因此需要提高对疾病的理解与认识，找寻更有针对性的预后分层方法。

就当前国际临床试验和临床实践而言，在双打击患者的一线治疗中采用R2联合EDOCH或EPOCH等方案，初步结果显示，完全缓解率（CR）可达到70%～80%，较标准R-CHOP方案显着提高。诱导治疗后的接续方案目前也在探讨中，比如一线治疗后获得CR的高危患者接续自体造血干细胞移植（ASCT），甚至未来在伦理批准情况下，ASCT联合CAR-T治疗等相关治疗手段均可在临床研究中进行探讨。总之，高危DLBCL标准治疗效果欠佳，仍需探讨更多的治疗选择。

传统化疗时代，约50%～60%的DLBCL患者最终进入复发难治阶段。在当前R-CHOP治疗时代，复发／难治患者比例约占40%。由于治疗规范性和诊断精确性方面的改善，这一比例在中国可能会更高。一般而言，DLBCL等侵袭性淋巴瘤在复发／难治阶段的基本治疗策略为二线解救治疗。经二线解救治疗达到部分缓解后，如果患者能够耐受，则可进行ASCT。二线解救治疗后，仅约半数的患者能够获得至少部分缓解，有机会接受ASCT，仍有半数患者不能达到部分缓解，因此应该在原二线方案的基础上联合新药如来那度胺等，帮助更多的患者获得缓解，有机会接受ASCT，最终获得长期生存。多项临床试验表明了来那度胺联合免疫化疗在二线解救治疗中的独特价值。

在中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心，对于65岁以下、体能状态良好的复发难治性DLBCL患者，应用R2联合DHAP治疗，从目前结果来看，70%左右的患者能够达到部分缓解以上，有机会接受ASCT，复发患者在ASCT后的长期生存率仍超过50%。我们更希望，通过更加规范的诊疗手段，完善预后分层，帮助更多的患者在一线治疗阶段获得成功，减少复发难治的风险。对于复发／难治性患者，传统化疗的基础上结合当前新药进展制定出更多有效的治疗方法，帮助患者获得长期生存。

实际上，来那度胺在惰性淋巴瘤中的应用早于DLBCL。来那度胺在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）初治和复发阶段、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等血液肿瘤中已有应用，单药或联合利妥昔单抗均表现出很好的治疗效果。既往及当前部分临床试验均显示，应用R2或R2联合其他较为温和的化疗药物治疗初治或复发／难治FL均可取得非常好的疗效，美国NCCN指南已将R2及R2为基础的免疫治疗方案列入一线、二线治疗推荐中。在布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂出现之前，在复发／难治或不能耐受标准治疗方案的老年CLL患者中，R2方案显示出非常好的效果。我相信，来那度胺、BTK抑制剂及利妥昔单抗单用或两两进行组合构成多种chemo-free方案在淋巴瘤的治疗中具有广泛的应用价值。