免疫检查点抑制剂相关结肠炎/腹泻的治疗和结局

引言

“消化前沿”专栏是北部战区总医院消化内科祁兴顺医生应《消化界》编辑部邀请联合发起的学术专栏，定期收集整理消化病领域的研究进展，每月（最后一周）挑选一篇重要文献进行精读讨论，希望能帮助读者知其然知其所以然，启迪临床科研思维、学以致用。今天为您带来第2期内容：免疫检查点抑制剂相关结肠炎/腹泻的治疗和结局。

文章简述

免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现改变了包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等在内的多种恶性肿瘤的治疗方式。ICIs主要包括程序性细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）抑制剂（如易普利姆玛单抗和曲美木单抗）、程序性细胞死亡受体-1（PD-1）抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武单抗和西米普利单抗）以及程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂（如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和阿维单抗）（Bagchi, et al. Annu Rev Pathol. 2021;16:223-49）。尽管ICIs的使用提高了癌症患者的总体生存率，但其常可造成涉及内分泌系统、皮肤、胃肠道和肝脏的免疫相关不良事件（irAEs）（Wolchok, et al. N Engl J Med. 2017;377(14):1345-56）。其中，胃肠道毒性是与ICIs相关的最常见、最严重的irAEs之一，也是导致ICIs停药的重要原因。最常见的胃肠道毒性表现为ICIs相关结肠炎/腹泻，其严重程度可根据大便频率和其他指标进行分级。低级别（1-2级）结肠炎/腹泻通常无症状或症状较轻，而高级别（3-5级）结肠炎/腹泻可引起严重的腹痛及排便习惯和粪便性状的改变，甚至死亡。结肠炎/腹泻分级与治疗方法的选择和结局密切相关。症状较轻的患者常采用对症治疗，如洛哌丁胺；中重度结肠炎/腹泻患者常使用皮质类固醇；而发生类固醇难治性结肠炎/腹泻的患者使用生物制剂可明显缓解症状。此外，严重的ICIs相关结肠炎/腹泻常导致ICIs的永久停药。

对于临床医生来说，全面了解接受ICIs治疗患者的结肠炎/腹泻的流行病学情况以及治疗选择、对各种治疗的应答和结局是很重要的。因此，我们进行了本项系统评价和荟萃分析来阐述ICIs相关结肠炎/腹泻的治疗和结局。

我们团队的Ding等于2023年3月在《Digestive and Liver Disease》杂志在线发表了一篇题为《免疫检查点抑制剂相关结肠炎/腹泻的治疗和结局：一项系统评价和荟萃分析》的文章。该研究旨在评估ICIs相关结肠炎/腹泻的治疗和结局。

我们系统检索了PubMed、EMBASE和Cochrane Library数据库中有关接受ICIs治疗的患者发生结肠炎/腹泻的治疗情况和结局的文章，末次检索日期为2022年10月25日。在初步确定的11492篇文章中，最终纳入27项研究。结果表明，任何级别结肠炎/腹泻、低级别结肠炎、高级别结肠炎、低级别腹泻和高级别腹泻的合并发病率分别为17%、3%、17%、13%和15%。合并总体应答率、合并皮质类固醇应答率和合并生物制剂应答率分别为88%、50%和96%。ICIs相关结肠炎/腹泻患者的合并死亡率为2%。ICIs永久停药和重新启用的合并发生率分别为43%和33%。

综上，ICIs相关结肠炎/腹泻很常见，但很少致命。一半的人对皮质类固醇治疗有应答，而类固醇难治性结肠炎/腹泻的患者对生物制剂的应答率相当高。

重要研究成果分析及其临床意义

1.纳入研究的特征

（表源自文献）

在纳入的27项研究中，来自美洲的研究有14项、欧洲9项、亚洲3项、澳洲1项；回顾性队列研究27项；基于不良事件通用术语标准（CTCAE）3.0版本进行的研究有2项、CTCAE 4.0版本13项、CTCAE 5.0版本8项、CTCAE版本不明确4项；高质量研究20项、低质量研究7项。

2.ICIs相关结肠炎/腹泻的发病率

2.1 任何级别结肠炎/腹泻

14项研究报道了接受ICIs治疗的患者中任何级别结肠炎/腹泻的发病率。结果显示，合并的任何级别结肠炎/腹泻发病率为17% [95%置信区间（confidence interval，CI）：11%-23%]，各研究间存在显著异质性（I² = 97.91%，P < 0.01）。亚组分析显示，低质量研究和高质量研究中，合并的任何级别结肠炎/腹泻发病率分别为67%和14%（P_interaction < 0.01）；黑色素瘤和混合类型肿瘤患者中，合并的任何级别结肠炎/腹泻发病率分别为16%和17%（P_interaction = 0.80）；应用CTLA-4抑制剂单药治疗、PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗及PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合治疗的患者中，合并的任何级别结肠炎/腹泻发病率分别为8%、6%和4%（P_interaction = 0.37）；首次输注ICIs与发生结肠炎/腹泻症状的中位时间间隔<49天和≥49天的研究中，合并的任何级别结肠炎/腹泻发病率分别为8%和18%（P_interaction = 0.16）；接受内镜评估的患者数量<30和≥30的研究中，合并的任何级别结肠炎/腹泻发病率分别为23%和11%（P_interaction = 0.09）；中位随访时间<14个月和≥14个月的研究中，合并的任何级别结肠炎/腹泻发病率分别为12%和8%（P_interaction = 0.33）。Meta回归分析结果显示，异质性可能来源于样本量和研究质量。研究间存在显著的发表偏倚（P = 0.001）。

2.2 低级别结肠炎

5项研究报道了接受ICIs治疗的患者中低级别结肠炎的发病率。结果显示，合并的低级别结肠炎发病率为3%（95% CI：2%-5%），各研究间存在显著异质性（I² = 71.04%，P = 0.01）。亚组分析显示，低质量研究和高质量研究中，合并的低级别结肠炎发病率分别为0%和3%（P_interaction = 0.11）；黑色素瘤和混合类型肿瘤患者中，合并的低级别结肠炎发病率分别为3%和14%（P_interaction < 0.01）；首次输注ICIs与发生结肠炎/腹泻症状的中位时间间隔<49天和≥49天的研究中，合并的低级别结肠炎发病率分别为3%和14%（P_interaction = 0.01）；接受内镜评估的患者数量<30和≥30的研究中，合并的低级别结肠炎发病率分别为4%和3%（P_interaction = 0.50）；中位随访时间<14个月和≥14个月的研究中，合并的低级别结肠炎发病率分别为2%和3%（P_interaction = 0.20）。Meta回归分析未发现异质性的来源。研究间未发现显著的发表偏倚（P = 0.452）。

2.3 高级别结肠炎

5项研究报道了接受ICIs治疗的患者中高级别结肠炎的发病率。结果显示，合并的高级别结肠炎发病率为17%（95% CI：9%-26%），各研究间存在显著异质性（I² = 96.98%，P < 0.01）。亚组分析显示，低质量研究和高质量研究中，合并的高级别结肠炎发病率分别为67%和8%（P_interaction < 0.01）；黑色素瘤和混合类型肿瘤患者中，合并的高级别结肠炎发病率分别为14%和32%（P_interaction = 0.02）；首次输注ICIs与发生结肠炎/腹泻症状的中位时间间隔<49天和≥49天的研究中，合并的高级别结肠炎发病率分别为4%和32%（P_interaction < 0.01）；接受内镜评估的患者数量<30和≥30的研究中，合并的高级别结肠炎发病率分别为51%和4%（P_interaction < 0.01）；中位随访时间<14个月和≥14个月的研究中，合并的高级别结肠炎发病率分别为6%和4%（P_interaction < 0.01）。Meta回归分析结果显示，异质性可能来源于样本量和研究质量。研究间存在显著的发表偏倚（P = 0.061）。

2.4 低级别腹泻

4项研究报道了接受ICIs治疗的患者中低级别腹泻的发病率。结果显示，合并的低级别腹泻发病率为13%（95% CI：7%-22%），各研究间存在显著异质性（I² = 76.84%，P < 0.01）。亚组分析显示，低质量研究和高质量研究中，合并的低级别腹泻发病率分别为31%和10%（P_interaction < 0.01）。Meta回归分析未发现异质性的来源。研究间存在显著的发表偏倚（P = 0.037）。

2.5 高级别腹泻

4项研究报道了接受ICIs治疗的患者中高级别腹泻的发病率。结果显示，合并的高级别腹泻发病率为15%（95% CI：6%-28%），各研究间存在显著异质性（I² = 88.25%，P < 0.01）。亚组分析显示，低质量研究和高质量研究中，合并的高级别腹泻发病率分别为37%和11%（P_interaction < 0.01）。Meta回归分析结果显示，异质性可能来源于CTCAE版本。研究间未发现显著的发表偏倚（P = 0.187）。

3.应答

3.1 总体应答

25项研究报道了1792例ICIs相关结肠炎/腹泻患者对任何治疗的总体应答率。结果显示，合并的总体应答率为88%（95% CI：81%-94%），各研究间存在显著异质性（I² = 94.30%，P < 0.01）。亚组分析显示，低质量研究和高质量研究中，合并的总体应答率分别为86%和89%（P_interaction = 0.73）；黑色素瘤和混合类型肿瘤患者中，合并的总体应答率分别为97%和79%（P_interaction < 0.01）；首次输注ICIs与发生结肠炎/腹泻症状的中位时间间隔<49天和≥49天的研究中，合并的总体应答率分别为92%和88%（P_interaction = 0.55）；接受内镜评估的患者数量<30和≥30的研究中，合并的总体应答率分别为91%和88%（P_interaction = 0.87）；中位随访时间<14个月和≥14个月的研究中，合并的总体应答率分别为85%和92%（P_interaction = 0.47）；接受皮质类固醇治疗和皮质类固醇联合生物制剂治疗的患者中，合并的总体应答率分别为84%和89%（P_interaction = 0.59）。Meta回归分析结果显示，异质性可能来源于CTCAE版本和原发肿瘤的类型。研究间存在显著的发表偏倚（P = 0.077）。

3.2 对皮质类固醇治疗的应答

19项研究报道了982例ICIs相关结肠炎/腹泻患者对皮质类固醇治疗的应答率。结果显示，合并的皮质类固醇应答率为50%（95% CI：35%-65%），各研究间存在显著异质性（I² = 95.11%，P < 0.01）。亚组分析显示，低质量研究和高质量研究中，合并的皮质类固醇应答率分别为57%和49%（P_interaction = 0.68）；黑色素瘤和混合类型肿瘤患者中，合并的皮质类固醇应答率分别为52%和49%（P_interaction = 0.87）；首次输注ICIs与发生结肠炎/腹泻症状的中位时间间隔<49天和≥49天的研究中，合并的皮质类固醇应答率分别为59%和24%（P_interaction = 0.03）；接受内镜评估的患者数量<30和≥30的研究中，合并的皮质类固醇应答率分别为47%和48%（P_interaction = 0.97）；中位随访时间<14个月和≥14个月的研究中，合并的皮质类固醇应答率分别为48%和54%（P_interaction = 0.79）。Meta回归分析结果显示，异质性可能来源于首次输注ICIs与发生结肠炎/腹泻症状的中位时间间隔。研究间未发现显著的发表偏倚（P = 0.392）。

3.3 类固醇难治性结肠炎/腹泻

19项研究报道了1101例ICIs相关结肠炎/腹泻患者中类固醇难治性结肠炎/腹泻的比率。结果显示，合并的类固醇难治性结肠炎/腹泻比率为42%（95% CI：28%-56%），各研究间存在显著异质性（I² = 95.17%，P < 0.01）。亚组分析显示，低质量研究和高质量研究中，合并的类固醇难治性结肠炎/腹泻比率分别为34%和44%（P_interaction = 0.48）；黑色素瘤和混合类型肿瘤患者中，合并的类固醇难治性结肠炎/腹泻比率分别为49%和34%（P_interaction = 0.24）；首次输注ICIs与发生结肠炎/腹泻症状的中位时间间隔<49天和≥49天的研究中，合并的类固醇难治性结肠炎/腹泻比率分别为35%和59%（P_interaction = 0.34）；接受内镜评估的患者数量<30和≥30的研究中，合并的类固醇难治性结肠炎/腹泻比率分别为52%和35%（P_interaction = 0.30）；中位随访时间<14个月和≥14个月的研究中，合并的类固醇难治性结肠炎/腹泻比率分别为59%和45%（P_interaction = 0.58）。Meta回归分析未发现异质性的来源。研究间存在显著的发表偏倚（P = 0.040）。

3.4 对生物制剂治疗的应答

15项研究报道了489例ICIs相关结肠炎/腹泻患者对生物制剂治疗的应答率。结果显示，合并的生物制剂应答率为96%（95% CI：87%-100%），各研究间存在显著异质性（I² = 81.34%，P < 0.01）。亚组分析显示，低质量研究和高质量研究中，合并的生物制剂应答率分别为64%和97%（P_interaction < 0.01）；黑色素瘤和混合类型肿瘤患者中，合并的生物制剂应答率分别为97%和95%（P_interaction = 0.72）；首次输注ICIs与发生结肠炎/腹泻症状的中位时间间隔<49天和≥49天的研究中，合并的生物制剂应答率分别为91%和97%（P_interaction = 0.35）；接受内镜评估的患者数量<30和≥30的研究中，合并的生物制剂应答率分别为100%和89%（P_interaction = 0.24）；中位随访时间<14个月和≥14个月的研究中，合并的生物制剂应答率分别为98%和91%（P_interaction = 0.23）。Meta回归分析结果显示，异质性可能来源于研究质量。研究间存在显著的发表偏倚（P = 0.020）。

4.死亡率

27项研究报道了ICIs相关结肠炎/腹泻患者的死亡率。结果显示，合并的死亡率为2%（95% CI：0%-5%），各研究间存在显著异质性（I² = 92.09%，P < 0.01）。亚组分析显示，低质量研究和高质量研究中，合并的死亡率分别为3%和1%（P_interaction = 0.56）；黑色素瘤和混合类型肿瘤患者中，合并的死亡率分别为0%和3%（P_interaction = 0.08）；首次输注ICIs与发生结肠炎/腹泻症状的中位时间间隔<49天和≥49天的研究中，合并的死亡率分别为1%和0%（P_interaction = 0.09）；接受内镜评估的患者数量<30和≥30的研究中，合并的死亡率分别为1%和3%（P_interaction = 0.85）；中位随访时间<14个月和≥14个月的研究中，合并的死亡率分别为0%和5%（P_interaction = 0.17）；接受皮质类固醇治疗和皮质类固醇联合生物制剂治疗的患者中，合并的死亡率分别为3%和1%（P_interaction = 0.79）。Meta回归分析结果显示，异质性可能来源于地区。研究间未发现显著的发表偏倚（P = 0.407）。

5.ICIs的管理

5.1 ICIs的永久停药

6项研究报道了ICIs相关结肠炎/腹泻患者ICIs永久停药的情况。结果显示，ICIs永久停药的合并发生率为43%（95% CI：9%-82%），各研究间存在显著异质性（I² = 98.74%，P < 0.01）。亚组分析显示，低质量研究和高质量研究中，ICIs永久停药的合并发生率分别为3%和58%（P_interaction < 0.01）；黑色素瘤和混合类型肿瘤患者中，ICIs永久停药的合并发生率分别为54%和28%（P_interaction < 0.01）；首次输注ICIs与发生结肠炎/腹泻症状的中位时间间隔<49天和≥49天的研究中，ICIs永久停药的合并发生率分别为14%和74%（P_interaction < 0.01）；接受内镜评估的患者数量<30和≥30的研究中，ICIs永久停药的合并发生率分别为50%和37%（P_interaction = 0.69）。Meta回归分析未发现异质性的来源。研究间未发现显著的发表偏倚（P = 0.884）。

5.2 ICIs的重新启用

10项研究报道了ICIs相关结肠炎/腹泻患者ICIs重新启用的情况。结果显示，ICIs重新启用的合并发生率为33%（95% CI：11%-60%），各研究间存在显著异质性（I² = 98.60%，P < 0.01）。亚组分析显示，低质量研究和高质量研究中，ICIs重新启用的合并发生率分别为28%和35%（P_interaction = 0.69）；黑色素瘤和混合类型肿瘤患者中，ICIs重新启用的合并发生率分别为29%和36%（P_interaction = 0.75）；首次输注ICIs与出现结肠炎/腹泻症状的中位时间间隔<49天和≥49天的研究中，ICIs重新启用的合并发生率分别为64%和25%（P_interaction = 0.22）；接受内镜评估的患者数量<30和≥30的研究中，ICIs重新启用的合并发生率分别为18%和48%（P_interaction = 0.16）；中位随访时间<14个月和≥14个月的研究中，ICIs重新启用的合并发生率分别为24%和31%（P_interaction = 0.48）；接受皮质类固醇治疗和皮质类固醇联合生物制剂治疗的患者中，ICIs重新启用的合并发生率分别为36%和34%（P_interaction = 0.91）。Meta回归分析未发现异质性的来源。研究间未发现显著的发表偏倚（P = 0.555）。

总结与展望

根据我们的系统评价和荟萃分析，接受ICIs治疗的癌症患者中，结肠炎/腹泻很常见，但在短期随访期间很少致死。一半的患者对一线皮质类固醇治疗有应答，另一半无应答。相比之下，生物制剂在类固醇难治性结肠炎/腹泻的患者中应答率高。需进一步确立和完善ICIs相关结肠炎/腹泻的最佳管理策略。