Nat Struc & Mol Biol：揭示引发血液疾病的致病机制

近日，来自美国和芬兰的研究者共同研究揭示了一种蛋白质结构可以调节细胞信号以及血细胞的产生，相关研究成果刊登在了国际著名杂志Nature Structural & Molecular Biology上，文章揭示了血液病的发病机制，并且为该疾病的治疗提供了一些思路。

血细胞的形成和活力受细胞因子控制，细胞因子是小的细胞信号蛋白分子，可以通过介导酪氨酸激酶JAKs途径来发挥作用。前期研究表明JAKs的突变可以引发严重的血液病和免疫疾病，这些突变主要集中于JAKs的假激酶域。

世界上的顶尖实验室和大的制药公司致力于研究JAKs的假激酶域结构，希望找到引发血液病的致病突变，目前研究者成功地解析了JAKs的假激酶域正常和致病的三维原子水平结构。

新的治疗手段

研究者首先描述了JAKs的假激酶域结构，在原子水平展示了结构域酶的机制，研究小组试图去研究由JAK2 V617F突变引发激酶结构的改变，最终产生常见的骨髓增生性疾病，比如真性红细胞增多症等疾病。研究结果可以为开发新型靶位治疗方法提供一些见解和思路。

编译自：Mechanisms Underlying Blood Disorders Identified

doi:10.1038/nsmb.2348
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Crystal structures of the JAK2 pseudokinase domain and the pathogenic mutant V617F

Rajintha M Bandaranayake,1, 2, 6 Daniela Ungureanu,3, 6 Yibing Shan,4 David E Shaw,4, 5 Olli Silvennoinen3 & Stevan R Hubbard1, 2

The protein tyrosine kinase JAK2 mediates signaling through numerous cytokine receptors. JAK2 possesses a pseudokinase domain (JH2) and a tyrosine kinase domain (JH1). Through unknown mechanisms, JH2 regulates the catalytic activity of JH1, and hyperactivating mutations in the JH2 region of human JAK2 cause myeloproliferative neoplasms (MPNs). We showed previously that JAK2 JH2 is, in fact, catalytically active. Here we present crystal structures of human JAK2 JH2, including both wild type and the most prevalent MPN mutant, V617F. The structures reveal that JH2 adopts the fold of a prototypical protein kinase but binds Mg-ATP noncanonically. The structural and biochemical data indicate that the V617F mutation rigidifies α-helix C in the N lobe of JH2, facilitating trans-phosphorylation of JH1. The crystal structures of JH2 afford new opportunities for the design of novel JAK2 therapeutics targeting MPNs.