ACR Open Rheumatol：不同免疫抑制剂对弥漫性硬皮病皮肤病变和肺功能的治疗效果比较

弥漫性硬皮病（dcSSc）是一种以炎症、血管病变及广泛纤维化为特征的自身免疫性疾病，常累及皮肤、内脏器官，其中间质性肺病（ILD）和皮肤硬化是主要死亡原因。尽管多种免疫抑制剂（IST）如环磷酰胺、甲氨蝶呤（MTX）和吗替麦考酚酯（MMF）被广泛用于治疗，但缺乏大规模前瞻性研究比较不同IST的疗效差异。RESOLVE-1试验是迄今最大规模的dcSSc三期临床试验，其独特之处在于允许研究者自主选择背景IST治疗，且主要终点未显示lenabasum优于安慰剂。本研究通过后验分析，探讨不同IST对皮肤病变（以改良Rodnan皮肤评分，mRSS评估）和肺功能（用力肺活量，FVC）的影响，并重点评估MMF的相对疗效，为临床实践提供证据。

本研究基于RESOLVE-1试验的原始数据，纳入357例dcSSc患者，按疾病持续时间（≤2年、>2-4年、>4-6年）分组，并根据抗核抗体（ANA）亚型（抗拓扑异构酶1抗体ATA阳性、抗RNA聚合酶III抗体anti-RNAP III阳性、阴性组）及ILD状态（影像学或FVC<70%预测值）进行分层分析。研究定义IST为持续使用≥6个月（其中≥4个月在研究最后6个月内），并分为MMF组、MTX组、糖皮质激素组、其他IST组及无IST组。主要疗效指标包括：1）皮肤病变：mRSS的绝对变化（0-10分制，分值越高硬化越重）；2）肺功能：FVC的绝对值（mL）及百分比预测值；3）综合疾病活动度：美国风湿病学会（ACR）复合响应指数（CRISS）评分。统计方法采用描述性分析，比较各组间疗效差异。为控制混杂因素，预先设定了基线特征（年龄、性别、病程、ANA状态等）的分析框架，但未进行倾向评分匹配。所有数据来源于试验数据库，经中央标准化处理，缺失值按“非生理性”剔除（如FVC波动>800 mL）。

研究结果

1.人口学与基线特征

·研究人群中，女性占75.4%，亚洲人占17.9%，欧洲/以色列/澳大利亚人占43.1%。

·ATA阳性患者占44.8%，anti-RNAP III阳性占38.7%，两组在年龄（ATA组：48.2岁 vs. anti-RNAP III组：47.8岁）、病程（ATA组：58.2月 vs. anti-RNAP III组：35.0月）及ILD比例（ATA组：73.6% vs. anti-RNAP III组：61.4%）上存在显著差异（P<0.05）。

2.皮肤病变疗效

·​MMF组表现最佳：在病程≤2年的患者中，MMF组mRSS改善幅度达-10.8分（vs. 无IST组-4.8分，P<0.001）；在病程>2-4年组，MMF组改善-7.3分，仍显著优于其他组（P=0.008）。

·​抗-RNAP III阳性组反应更快：无论是否接受IST，该组mRSS在6个月内下降6-7分，52周时达-7.0分（vs. ATA组-6.2分，P=0.02）。

·​无IST组自然病程：病程≤2年患者FVC年均下降160 mL，而MMF组FVC稳定（差异达160 mL，P<0.001）。

3.肺功能及ILD进展

·​MMF延缓肺纤维化：在ILD患者中，MMF组FVC下降仅20-30 mL（vs. 无IST组-110-150 mL，P<0.001）；在非ILD组，MMF组FVC改善50 mL（vs. 无IST组-150 mL）。

·​抗-RNAP III阳性组肺损伤较轻：即使未接受IST，其FVC年降幅仅为80 mL，显著低于ATA组（P=0.01）。

4.综合疾病活动度

·MMF组ACR CRISS评分在52周时达0.85-0.95（vs. 无IST组0.5），尤其在病程≤2年患者中，评分提升速度最快（9个月时达0.8）。

52周内不同抗体状态患者改良Rodnan皮肤评分（mRSS）的变化情况：（A）抗拓扑异构酶1抗体阳性患者，（B）抗RNA聚合酶III抗体阳性患者，（C）抗拓扑异构酶1抗体及抗RNA聚合酶III抗体均阴性患者。

本研究通过大规模前瞻性数据证实，MMF在dcSSc的皮肤硬化及肺纤维化治疗中具有显著优势，尤其在早期疾病（病程≤2年）及抗-RNAP III阴性/ATA阳性患者中效果更突出。无IST组病情进展迅速，FVC年均降幅高达160 mL，提示免疫抑制的必要性。尽管存在后验分析的局限性（如未校正混杂因素），但其数据质量高（中央标准化评估、完整ANA检测）及样本量大，结果具临床参考价值。未来研究需探索MMF与其他药物（如利妥昔单抗）的联合疗效，并关注长期安全性。当前证据支持将MMF作为dcSSc的一线免疫抑制剂，尤其适用于高危ILD患者。

原始出处：

White B, Furst DE, Frech TM, Kuwana M, Hummers L, Stevens W, Kafaja S, Lee EB, Distler O, Khanna D, Denton CP, Spiera R; RESOLVE‐1 investigators. Comparative Efficacy of Immunosuppressive Therapies in the Treatment of Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis. ACR Open Rheumatol. 2025 Mar;7(3):e70004. doi: 10.1002/acr2.70004. PMID: 40065521; PMCID: PMC11893482.