Nature系列综述：蛋白激酶！免疫疾病的药物靶点

2023-05-18 BioMed科技网络发表于上海

Nature系列综述：蛋白激酶！免疫疾病的药物靶点

蛋白激酶在细胞活化过程中发挥重要作用，包括多种免疫受体的信号转导。鉴于它们在细胞生长和死亡以及炎症介质产生中的作用，靶向激酶已被证明是一种有效的治疗策略，最初作为抗癌疗法，但不久之后用于免疫介导性疾病。

基于此，英国伦敦皇家自由伦敦医院Arian Laurence教授概述了专门针对与免疫细胞功能相关的蛋白激酶而产生的小分子抑制剂的现状，重点是那些被批准用于治疗免疫介导性疾病的小分子抑制剂。针对细胞因子受体信号传导的Janus激酶抑制剂的开发一直是一个特别活跃的领域，Janus激酶抑制剂已被批准用于治疗多种自身免疫性疾病和过敏性疾病以及COVID-19。此外，靶向抗原受体信号传导的TEC家族激酶抑制剂(包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂)已被批准用于血液系统恶性肿瘤和移植物抗宿主病。这一经验提供了关于选择性的重要性(或不重要性)以及遗传信息告知有效性和安全性的限制的多个重要教训。从而许多新的药物和靶向激酶的新方法正在产生。相关综述以“Protein kinases: drug targets for immunological disorders”发表在《Nature reviews immunology》。

蛋白激酶概述

T细胞、B细胞和先天免疫细胞表达不同类型的细胞因子受体和多链免疫识别受体(包括T细胞受体(TCRs)、B细胞受体(BCRs)、IgG的Fc受体(FcRs)、自然杀伤(NK)细胞受体和c型凝集素受体)，这些受体利用磷酸化触发激活的第一步，或通过适配器分子与激酶连接(图1)。参与免疫细胞信号传导的主要激酶包括:受体酪氨酸激酶(RTKs)、受体丝氨酸激酶、非RTKs，如JAKs和SRC、SYK和TEC家族的酪氨酸激酶，以及更大的下游丝氨酸-苏氨酸激酶(图1)。RTKs和受体丝氨酸激酶具有由配体结合诱导的内在磷酸转移酶活性，而许多免疫受体，包括抗原受体和细胞因子受体缺乏这种内在酶活性，而募集细胞质酪氨酸激酶。例如，JAK与细胞因子受体非共价相关，并且磷酸化受体和信号转导及转录激活因子(STATs)以诱导基因表达。抗原受体的参与诱导SRC家族激酶的快速激活，导致B细胞中的SYK和T细胞中的ZAP70的募集和激活，这些募集TEC家族激酶和磷脂酶Cγ的下游衔接分子磷酸化。活化的磷脂酶Cγ将膜结合的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸裂解为肌醇三磷酸，肌醇三磷酸诱导Ca2+动员和钙调磷酸酶和二酰基甘油的活化，激活蛋白激酶C、RAS和丝裂原活化的蛋白激酶途径。这些级联与共刺激分子的信号一起，激活活化T细胞的核因子、核因子-κB和AP-1转录因子，以及磷酸肌苷3-激酶、mTOR和AKT通路。值得注意的是，不同受体信号级联中的一些中间体是共享的，而其他中间体是不同的(图1)。

图1. 主要激酶类和免疫受体信号

靶向激酶

选择性靶向激酶在21世纪初首次实现，伊马替尼被批准用于治疗慢性髓性白血病(CML)(图2)，这是一项重大进展，从广泛的细胞毒性药物转向针对癌症分子异常的更有针对性的治疗。伊马替尼选择性靶向融合蛋白BCR-ABL酪氨酸激酶，该融合蛋白由与大多数CML病例相关的染色体易位产生。伊马替尼是由铅化合物2-苯基氨基嘧啶发展而来，并通过引入甲基和吡啶基进行修饰，以增强对ABL激酶的选择性和抑制活性。N-甲基哌嗪的加入提高了伊马替尼的水溶性和口服生物利用度。伊马替尼的成功使用与骨髓中BCR-ABL细胞比例的降低有关。在许多情况下，对治疗的反应持续数十年。然而，对伊马替尼的耐药性可以发展，并且通常与改变伊马替尼结合的ABL激酶结构域突变的获得有关。

图2. 用于癌症和免疫介导疾病的关键蛋白激酶抑制剂药物的批准时间表

JAK家族激酶抑制剂

JAK(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)与缺乏内在RTK活性的I型和II型细胞因子受体相关，诱导下游细胞信号传导，实现多种细胞功能43(图3)。在JAK家族成员中，JAK1被最多数量的I型和II型细胞因子激活，包括I型干扰素(IFN)、IFNγ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-13和胸腺基质淋巴生成素;JAK2可被促红细胞生成素、血小板生成素、生长激素、IL-3、IL-5、IL-12、IL-23、CSF1和CSF2激活(图3)。此外，大多数细胞因子受体需要使用多个JAK。通过鉴定患者的遗传变异和敲除小鼠，已经确定了JAKs的基本功能(表1)。具体来说，小鼠中Jak1和Jak2的基因靶向是致命的Jak1和Jak2对于许多细胞因子的下游信号传导至关重要，这些细胞因子影响多种组织和细胞的过程，包括造血、宿主防御、免疫调节、身体生长和代谢。JAK1功能丧失突变导致与非典型分枝杆菌感染相关的人类原发性免疫缺陷，而JAK1功能获得突变与全身免疫失调和嗜酸性粒细胞增多综合征相关。体细胞JAK2功能获得性突变与三种常见的骨髓增殖性肿瘤相关:原发性真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化，这与JAK2相关的造血细胞因子促红细胞生成素、血小板生成素和CSFs45的作用一致。人类和小鼠中TYK2的功能缺失突变也与免疫缺陷相关，其特征是对细菌、病毒和真菌感染的易感性增加46，这反映了它对ifn、IL-10家族细胞因子、IL-12、IL-23和IL-27的信号传导的重要性。JAK3功能丧失突变导致严重的联合免疫缺陷，这是由于含有共同γ链的受体(γc细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21)的信号传导中断所致。这些表型表明TYK2和JAK3的功能相对有限，而JAK1和JAK2具有广泛的作用;受影响的细胞因子谱与JAK抑制剂(JAKinibs)的作用机制、疗效和不良事件有关。

图3. 细胞因子和受体类别，它们的免疫作用，疾病关联和相应的Janus激酶抑制剂

结论和未来预测

在过去的20年里，蛋白激酶抑制剂的临床应用取得了巨大进展，从癌症开始，到现在对自身免疫、过敏甚至包括COVID-19在内的传染病产生了重大影响。伊马替尼的成功突出了有目的地靶向激酶的策略，既可以作为抗癌药物，也可以作为免疫系统抑制剂。然而，这种双重效用并不是普遍适用的;与在异体移植和免疫调节方面的疗效相比，mTOR抑制剂作为抗癌药物取得了一定的成功(方框1)。相比之下，包括BRAF在内的丝分裂原活化蛋白激酶信号级联的组分抑制剂作为化疗药物取得了成功，但作为免疫功能抑制剂却很少引起人们的兴趣，尽管在这一领域和其他领域的研究仍在进行中(方框2)。除了治疗效果，靶向治疗和生物制剂还可以阐明免疫致病机制和疾病内源性;事实上，真正的选择性药物可以为潜在的发病机制提供线索。与生物制剂的特异性不同，小分子激酶抑制剂，特别是竞争性ATP拮抗剂，具有相对程度的选择性。此外，许多激酶介导不同配体甚至不同配体家族的信号传导。第一代JAKinibs也是如此——即使有效，也很难将其分配给特定的细胞因子。然而，对生物标志物和基因表达的详细评估可能会为疾病的发病机制和作用机制提供线索。许多激酶抑制剂已经证明对免疫介导的疾病有效，但同样重要的是安全性。将药物直接输送到靶器官或细胞是限制全身不良事件的长期解决方案。例如，几种JAKinibs可用于局部治疗炎症性皮肤状况或作为吸入剂治疗哮喘。这类似于局部和吸入类固醇的成功，目前这两种情况的主要治疗方法。同样，类固醇的肠外注射被广泛使用，但许多批准的激酶抑制剂尚未作为肠外制剂产生。原则上，理想的蛋白激酶抑制剂是选择性的，具有最小的脱靶副作用。然而，很明显，一些激酶抑制剂不仅与其他激酶相互作用，而且与g蛋白偶联受体和含溴结构域的蛋白相互作用。例如，JAK2抑制剂fedratinib也针对含溴结构域蛋白4，这可能会增加其疗效，但也会导致不良事件。设计激酶抑制剂的替代策略有可能最大限度地提高选择性，超越竞争性ATP抑制剂。已经使用的策略是产生不可逆的激酶抑制剂和变构抑制剂。许多人类蛋白激酶在atp结合位点或其附近有半胱氨酸残基;靶向这些残基的抑制剂包括共价BTK抑制剂和JAK3和TEC抑制剂利来替尼。此外，由于蛋白激酶的催化结构域高度保守，离ATP结合位点远端的半胱氨酸残基也可能成为靶点。只有一小部分蛋白激酶具有催化活性不强的激酶结构域;靶向JAK伪激酶结构域是开发deucravacitinib的策略。最近，一种针对假激酶结构域的共价变链JAK1抑制剂VVD-118313也被报道。有趣的是，包括代谢物在内的内源性化合物可以结合外催化结构域。例如，克雷布斯循环衍生的代谢物衣康酸抑制IL-4信号传导并结合多种JAK1半胱氨酸。此外，半胱氨酸以外的残基如赖氨酸、酪氨酸、组氨酸和蛋氨酸可以用来生成不可逆抑制剂。Deucravacitinib也值得注意，因为它是氘化的。由于氘碳键比氢碳键更强，这种修饰可以改善药效学，有可能增加效力和选择性。理想情况下，这些合理设计的选择可以提高疗效和安全性。大环内酯类抗生素sirolimus和他克莫司通过间接机制具有高度特异性地抑制离散信号通路，即使它们与相同的蛋白质结合。这表明还有其他设计特异性信号抑制剂的新方法有待发现。理想情况下，具有更好选择性的药物将提供更大的机会来阐明免疫病理机制。

此外，其他靶向激酶的替代策略可能在未来发展。另一种靶向激酶的策略是靶向蛋白降解，它使用小分子(降解物)招募E3泛素连接酶并促进蛋白水解。目前已知该途径对于沙利度胺和相关化合物是重要的，这些化合物靶向与E3泛素连接酶cullin-RING连接酶4结合的小脑，并扩大其降解目标蛋白的库。虽然靶向蛋白降解的一个用途随着“可药物化”分子范围的扩大，筛选也被用于加速特定激酶降解物的产生。利用小分子降解剂促进蛋白质水解的靶向蛋白质降解可能是另一种有前途的策略。KT-474是一种IRAK4降解剂，正在健康志愿者和AD和化脓性汗腺炎患者的I期临床研究中进行测试 (NCT04772885)。最后，根据疾病和抑制途径的不同，部分抑制而不是完全抑制激酶功能可能更好，以提高安全性和耐受性，特别是在JAK和TEC家族抑制剂影响多种造血细胞谱系发展的情况下。这种策略可能特别适用于炎症性和自身免疫性疾病，在这些疾病中，抑制反应可能导致可接受的临床结果，而在癌症中，可能需要完全抑制。半衰期短、可能部分抑制通路的蛋白质抑制剂能否与长效免疫抑制剂联合用于慢性炎症还有待观察。简而言之，进步来得很快，但在许多方面，这只是一个开始;理想情况下，我们能够实时评估免疫相关激酶抑制剂的作用及其对免疫病理学的贡献，这将提高我们有效使用这些药物的能力-更重要的是，安全。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41577-023-00877-7

来源：BioMed科技

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