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Leukemia:中国三千例大型数据集,验证“伊马替尼治疗失败模型”

2023-03-30 聊聊血液 网络 发表于上海

中国三千例大型数据集,验证“伊马替尼治疗失败模型”。

 

伊马替尼治疗失败模型

尽管酪氨酸激酶抑制剂(TKI)能使因慢性髓性白血病(CML)致死的患者数量大大降低,依然有20%~30%的患者在伊马替尼的治疗下,有治疗失败的情况出现。对于这部分患者,如不能及时发现、识别,就会发生疾病进展和死亡。所以在一线药物疗效较好的情况下,更要关注治疗失败的患者。

 

最近,江倩教授团队开发并内部验证了一种用于预测接受初始伊马替尼治疗的慢性期 CML 患者治疗失败的评分模型,即伊马替尼治疗失败(Imatinib-therapy failure model,IMTF)模型(图1),该模型将患者分为5个治疗失败概率存在显著差异的风险队列(极低危、低危、中危、高危、极高危)。

 

 

该模型是内部验证,仍需进一步的外部验证,因此使用来自77个中国中心的3389例初始伊马替尼治疗的慢性期 CML 患者数据进行验证,文章近日发表于《Leukemia》。

研究结果

验证数据集-1:纳入2006年1月至2022年5月在北京大学人民医院接受伊马替尼初始治疗且未纳入既往训练数据集的519例≥18岁新诊断伴e14a2和/或e13a2 BCR的慢性期CML患者数据。验证数据集-2:同一时期诊断、具有相同的纳入和排除标准、来自76个其他中国中心的2870例患者的数据。治疗失败定义为不符合 2020 ELN 建议中的 TKI 治疗里程碑,缓解丢失(包括CHR、CCyR或MMR),进展至加速期或急变期或死亡。无失败生存期 (FFS) 计算为从开始伊马替尼治疗至失败事件或 TKI 停药或转换为另一种TKI、移植、死亡或末次随访时删失。仅分析>1次治疗失败患者的首次发作。

 

验证数据-1中有129例患者 (25%)伊马替尼初始治疗失败,中位时间为9个月。治疗失败的原因包括在3个月 (n=19)、6个月 (n=37) 或12个月 (n=22) 时未达到 ELN 治疗目标、既往缓解丢失 (n=16)、TKI耐药突变 (n=5)、Ph染色体阳性细胞中额外的染色体异常 (ACA) (n=2) 和/或进展至加速期 (n=14) 或急变期 (n=14)。无患者在伊马替尼治疗失败前死亡。分别有166例 (32%)、103例 (20%)、128例 (25%)、85例 (16%) 和37例 (7%) 患者为极低、低、中、高和极高危,6年累积伊马替尼治疗失败率分别为8%、23%、31%、56%和80%(趋势p<0.001;图2A)。在多变量 Fine-Gray 分析中,IMTF评分与伊马替尼治疗失败显著相关(p<0.001)。6年FFS率分别为92%、77%、67%、38%、12%(趋势p<0.001,图2B)。以极低危队列为参照,治疗失败的风险比 (HR) 分别为2.3(p=0.001)、3.4(p<0.001)、3.8(p<0.001) 和5.3(p<0.001;趋势p<0.001)。在多变量 Cox 分析中,IMTF评分与 FFS 较差显著相关(p<0.001)。1年、3年和5年时的一致性 (C) 统计量分别为0.79(0.76,0.82)、0.78(0.75,0.81) 和0.76(0.72,0.80)。

 

 

在验证数据-2纳入中国其他76家中心2870例患者。与验证数据-1相比,验证数据-2中的患者 Sokal 高危人群 (p=0.007) 和共病 (ies) (p<0.001) 比例较低;数据-2中的随访间隔显著短于数据-1(p<0.001)。在验证数据-2中,647例受试者 (23%)伊马替尼初始治疗失败,中位时间为11个月。治疗失败的原因包括3个月 (n=142)、6个月 (n=185) 或12个月 (n=107) 时未达到治疗目标、既往缓解消失 (n=101)、TKI耐药突变 (n=22) 或 Ph 染色体阳性细胞中的高危ACA (n=12) 和/或进展至加速期 (n=46) 或急变期 (n=32)。伊马替尼治疗失败前无受试者死亡。分别有770例 (27%)、679例 (24%)、846例 (29%)、449例 (16%) 和126例 (4%) 患者为极低、低、中、高和极高危,6年累积治疗失败率分别为10%、17%、38%、45%和62%(趋势p<0.001,图2C)。在多变量分析中,IMTF风险队列与伊马替尼治疗失败显著相关,男性也与伊马替尼治疗失败相关(p<0.001)。6年FFS率分别为90%、82%、58%、53%和30%(趋势p<0.001,图2D)。以极低危队列为参照,治疗失败的 HR 分别为2.1(p=0.002)、5.0(p<0.001)、7.6(p<0.001) 和14.8(p<0.001;趋势p<0.001);男性也与 FFS 较差相关(p<0.001)。1年、3年和5年的 C 统计量分别为0.76(0.73,0.78)、0.75(0.72,0.77) 和0.75(0.73,0.78)。

 

总结

作者在不同中心接受伊马替尼初始治疗的慢性期 CML 患者大型数据集中验证了 IMTF 模型,该模型对治疗失败具有较高的预测准确性,可以帮助医生预测初始伊马替尼治疗成功的可能性。

 

 

参考文献

Xiaoshuai Zhang, Robert Peter Gale, Bingcheng Liu,et al .Validation of the imatinib-therapy failure model. Leukemia . 2023 Mar 27. doi: 10.1038/s41375-023-01875-3

 

 

 

 
 
 

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