基因专利大战：杀出个“程咬金”是中国留学生

CRISPR是否成为有史以来最大的生物学专利尚无定论，但它成为生物学有史以来最大争议的专利恐怕已经成为事实。日前，在加州大学伯克利分校杜德娜教授和麻省理工学院博德研究所张锋教授不可开交的争议中， “半路杀出个程咬金”——中国留学生林帅亮。

根据《麻省理工科技评论》的最新报道，以及此前的公开信息，各方陈述可梳理如下：2011年10月以前，丛乐（张锋当时的博士研究生）和张锋在研究CRISPR，但可能结果不令人满意，而北京来的林帅亮自称从2011年10月到2012年6月在张锋实验室中是唯一研究CRISPR的人，而根据报道所称，林帅亮认为自己没有做出来，然后回中国一段时间。当年6月，杜德娜和卡彭蒂耶的文章在线发表后，张锋实验室丛乐研究实现了使用CRISPR系统在哺乳动物细胞中进行基因编辑。但上述基于现有信息的推测是否全部属实，还需要等待美国专利与商标局的进一步调查。

基因修饰技术CRISPR/Cas9是生物学界公认强大的技术，自2012年问世以来，影响生命科学多个领域的发展。与之有关的几位主要科学家对各自功劳大小有不同意见，而其专利之争更是举世瞩目，加州大学伯克利分校和麻省理工学院博德研究所之间战火纷飞。

在杜德娜教授和张锋教授不可开交的争议中， “半路杀出个程咬金”——中国留学生林帅亮。

据《麻省理工科技评论》（MIT Technology Review）8月17日的报道，原张锋实验室成员林帅亮2015年2月28日的一封邮件称，张锋实验室在2012年6月之前没有做出CRISPR，他们关于实验数据的声明存在误导性或夸大描述。

而博德研究所发言人Lee McGuire驳斥了这种说法。

当时参与张锋实验工作的研究生丛乐和林帅亮的笔记本，以及他们两人和张锋等在2011年和2012年的电子邮件等物证，可能更能显示事实。至于孰是孰非，可能需要等待美国专利与商标局的进一步调查。

搅动CRISPR专利纠纷的一封邮件

《麻省理工科技评论》报道显示，美国专利与商标局（USPTO）本周公开的一些文件中，包括一封张锋实验室的前成员林帅亮发给加州大学伯克利分校的分子生物学家詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）的一封求职信，标题是：“博德研究所的CRISPR专利以及申请贵实验室的职位”。

据《知识分子》了解，林帅亮是北大、清华-北京生命科学研究所联合研究生计划（PTN）项目中清华大学注册研究生，他在美国期间国内名义导师是北京大学研究员张晨。

林帅亮在这封邮件中称，他从2011年10月至2012年6月在张锋实验室开展CRISPR的研究。在此期间，他是实验室唯一一位做CRipsR项目的人，而其他同事都在研究TALEN系统。2012年6月林帅亮因故回国，恰于此时杜德娜和埃曼纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）发表了关于CRISPR的论文。林帅亮称，张锋和丛乐（张锋当时的博士研究生）是在阅读了杜德娜的论文后才迅速投入到CRISPR的研究。“我的实验室笔记本、邮件和其他文件或生物凝胶图片记录了实验室失败过程的每一步。”林帅亮在该邮件中继续写道。

博德研究所回应：大量证据显示学生的指控是错误的

博德研究所于今年8月17日当天对加州大学伯克利分校提交美国专利与商标局材料中的邮件进行了回应。

该研究所发言人Lee McGuire说，给杜德娜发邮件的学生（编者注：指林帅亮）曾在博德研究所轮转，他从北大-清华大学联合培养项目来到博德研究所做短期访问，2011年10月至2012年6月在张锋实验室做CRISPR项目的研究。

Lee McGuire说，需要去理解林帅亮当时发出这封邮件的背景。他指出，林帅亮当时正面临签证到期（2015年3月1日到期），而他在2月底知道自己无法获得职位回到博德研究所；林帅亮在2015年2月28日给杜德娜发了这封邮件，申请工作，并提出分享博德研究所专利声明的“细节和记录”；2015年3月2日，加州大学旧金山分校为这个学生提供了一个职位，从而解决了这个学生的签证问题。

“尽管轮转学生（编者注：林帅亮）的邮件做出多项指控，反方文件并没有任何证据支持它们。”Lee McGuire说。

Lee McGuire说，有大量的例子可以证明，早在2011年初，张锋和他实验室的其他成员就已经积极并成功地设计了CRISPR/Cas9的真核基因组编辑系统，这是发生在杜德娜等人论文发表前的独立工作。

Lee McGuire同时补充说，大量的证据已经显示这个学生的指控是错误的，并列举出一些例子。比如，2011年8月，张锋将用来编辑基因组的Cas9介绍给了这个学生（指林帅亮）；2011年11月，这个学生（林帅亮）意识到他的一些实验没有成功，因为他没有按照张锋和实验室成员的指导来做。同时这个学生指出张锋一直在监督并指导他的工作。

CRISPR专利之争回顾

杜德娜和张锋是CRISPR专利归属的竞争者。这项突破性技术出现后，三家生物技术公司迅速创立，吸引了数亿美元的风险投资。

张锋（左）和杜德娜（右）

张锋在对STAT的访谈中表示，自己是在2011年2月第一次了解到CRISPR的研究，当时一位访问学者在博德顾问委员会的一次会议上作了相关的研究报告。随后张锋与自己的研究生丛乐决定跳过原核生物，直接投入到人类和老鼠的细胞中研究CRISPR系统是否工作。

张锋称在2012年春天，他们的基础工作已经完成，也有足够的数据发表文章，但是这只会是一篇普通文章。“我不想只是因为结果已经可以发表就投稿”，他对STAT说，“我希望等到我们有重大的进展时再发表文章，而不是只为成为第一。”

而据博德研究所发言人Lee McGuire以及林帅亮在前述邮件中所称，林帅亮在2011年10月至2012年6月在张锋实验室开展CRISPR的研究。但张锋在访谈中并未提及林的工作。而林自称，在这段时间里他是张锋实验室唯一一位做CRipsR项目的人，而其他同事都在研究TALEN系统。

2012年6月28日，杜德娜和她的合作者瑞典于默奥大学（Umea University）的埃马纽埃尔·卡彭蒂耶在线发表了一篇论文，报道了利用原核生物的CRISPR系统在体外编辑试管中的DNA。

整个夏末，张锋团队持续加压工作。2012年10月5日，他们把文章投给《科学》杂志，2013年1月3日，文章得以在线发表。

然而，同期发表了一篇与张锋工作类似的文章，通讯作者是来自哈佛大学的教授乔治·彻奇（George Church），同样报道了可以使用CRISPR系统在哺乳动物细胞中进行基因编辑。巧合的是，张锋在哈佛大学做研究员时曾在彻奇实验室工作过。当张锋被问起是否知道以前的导师也参与到CRISPR的竞赛，他说他并不知道。

此后，杜德娜所在的加州大学伯克利分校和张锋所在的麻省理工学院、博德研究所就CRISPR相关专利的归属开展了竞争。

2012年5月25日，加州大学伯克利分校向美国专利与商标局提交了与CRISPR相关的专利申请。2012年12月12日，张锋与博德研究所向美国专利与商标局提交了利用CRISPR/Cas9在哺乳动物细胞的基因组进行编辑这一方法的专利申请。

尽管加州大学伯克利分校更早提交了专利申请，但博德研究所申请了快速审核通道，后者为此支付了70美元，他们的专利申请更早通过审核。张锋团队提交了实验室的记录本以证明他们比杜德娜的团队先做出这个系统。按照当时美国专利与商标局的规定，专利将授予最先发现或构想一个新东西的人。据此，美国专利与商标局于2014年4月15日将CRISPR第一个专利授予了博德研究所、麻省理工学院和张锋。

截止到今年2月，美国专利与商标局已经通过了28个与CRISPR或Cas9相关的专利申请，其中有13个为博德研究所和麻省理工学院所持有，包括哺乳动物基因组编辑方法。

对此结果，加州大学伯克利分校并不认可，他们的律师一直在寻找更多的证据来证实杜德娜团队的原创性。

今年1月11日，美国专利与商标局宣布将重新评估CRISPR专利归属的决定。

争议双方也因CRISPR的专利花费了大量的时间和金钱。据《麻省理工科技评论》报道，张锋创办的Editas 公司（获得了博德研究所CRISPR专利授权）的首席执行官Katrine Bosley说，截止到目前，他们仅2016年在诉讼上的花费已经超过了一千万美元。

就此事的专利和功劳纠纷，国内一位科学家感慨道：“在这种割喉式的竞争下，哪里有什么‘节操’的说法，只有拼命干活，争取最早发出来。我每次去美国顶级的研究所，都觉得 suffocating and humbling（令人感到窒息和渺小）。我常常和学生说，只有在我们这种地方，大家悠哉悠哉的，做不出活，也不当回事。我学乖了，只做不热门的东西。”

北京大学饶毅回应

在加州大学伯克利分校提交的这封邮件中，北京大学教授饶毅的名字也被提到。林帅亮在给杜德娜的求职邮件中称自己是饶毅实验室的学生。

饶毅教授对自己突然被动卷入此事表示意外。他书面回答了所涉及的问题：

1）我印象林帅亮是PTN（北大、清华-北京生命科学研究所联合研究生计划）培养计划的研究生；

2）他应该是在我实验室轮转过，PTN的研究生第一学期不定导师，而是学生在三个实验室轮转，以后双向选择决定留哪个实验室；

3）2009年12月Moscou和Bogdanove在Science杂志（以Brevia的模式）发表一篇不到一页纸的TAL文章后，也许是2010年，林帅亮找过我，说这可以成为新的基因敲除技术。我当时印象很深，感慨国内的研究生现在可以对科学前沿这么敏感，从一篇Science都没成为正常article或report的短文，推出新的技术前沿，我反复思考觉得确实可能，但既然我们可以想到，其他人也可以，事实后来很多人追在后面发文章，我实验室完全没有凑这个热闹，但对林帅亮的学术是正面印象；

4）林帅亮当时与我实验室学生可能有些矛盾，与我没有矛盾，但对他有意见的学生超过一人，而且他们提出不能留他在实验室；

5）林帅亮申请张锋实验室，应该是要了我做reference（中文一般翻译成推荐人，英文可能还有评判者的意思），张锋当时应该是电子邮件或电话联系过我，我对林帅亮的学术潜力有正面评价；

6）好像林帅亮后来去的哈佛实验室老师Norbert Perrimon也问过我，不过这一点我记得不是很清楚，虽然Perrimon与我比较熟。

8月18日，林帅亮联系了饶毅，称自己现在不方便接受采访，但会在适合时候做公开说明。（生物谷Bioon.com）

参考信息：

1.https：//www.technologyreview.com/s/602195/in-crispr-fight-co-inventor-says-broad-institute-misled-patent-office/？from=groupmessage&isappinstalled=0

2.https：//www.statnews.com/2016/08/17/crispr-patent-battle/

3.Moscou MJ， Bogdanove AJ (2009)  A Simple Cipher Governs DNA Recognition by TAL Effectors. Science 326：1501

4.Jinek M， Chylinski K， Fonfara I， Hauer M， Jennifer A. Doudna MA，  Charpentier E (2012) A Programmable Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity. Science 337：816-821.