雾化吸入免疫获突破！全球雾化给药新冠疫苗发表

Safety, tolerability, and immunogenicity of an aerosolised adenovirus type-5 vector-based COVID-19 vaccine (Ad5-nCoV) in adults: preliminary report of an open-label and randomised phase 1 clinical trial，Published:July 26, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00396-0.

当地时间7月26日，《柳叶刀-传染病》发表了由军事科学院陈薇院士团队研发的雾化吸入用腺病毒载体重组新冠疫苗(5型腺病毒载体)(Ad5-nCoV)的一期临床研究结果。这也被认为是全球首个雾化给药新冠疫苗临床数据。

这是在武汉中南医院进行的一项随机、单中心、开放标签、1期试验，通过气雾吸入评估 Ad5-nCoV 疫苗在成人（≥18 岁）中的安全性和免疫原性。母乳喂养或孕妇以及患有严重慢性疾病或有以下疾病史的人过敏被排除在外。参与者被招募并随机分配 (1:1:1:1:1) 到五组进行疫苗接种通过肌肉注射、气雾吸入或两者兼而有之，随机化按性别和年龄（18-55 岁或≥56 岁）使用计算机生成的随机序列。

Ad5-nCoV 疫苗接种后引起的不良事件，在接种 Ad5-nCoV 的初免 (A) 和加强 (B) 疫苗后 7 天内报告的主动不良事件。 征求的不良事件的严重程度分为 1 级、2 级、3 级或 4 级根据中国国家药品监督管理局发布的量表。 1Dim 和 2Dim 组的参与者没有接种加强疫苗。 1Dim=低剂量肌内注射。 2Dim=大剂量肌内注射。 Ad5-nCoV = 携带全长 SARS-CoV-2 刺突基因的 5 型重组腺病毒。 HDmu=高剂量气雾剂疫苗。LDmu=低剂量气雾剂疫苗。 MIX=肌肉注射和气雾剂疫苗。

试验结果显示，首次免疫接种后7 天内肌肉注射组（包含混合免疫组）（49/78，63%）比雾化吸入组（13/52，25%）发生更多的不良事件，雾化吸入组没有发生疫苗相关严重不良反应，显示出良好的耐受性和安全性。

Ad5-nCoV 疫苗接种后的血清 IgG、IgA 和中和抗体反应

Ad5-nCoV 疫苗接种后 SARS-CoV-2 刺突蛋白特异性细胞免疫反应

论文结论认为，雾化 Ad5-nCoV 耐受性良好，两剂雾化 Ad5-nCoV 引起中和作用抗体反应，类似于一剂肌肉注射。 接种后 28 天进行雾化加强接种第一次肌肉注射诱导了强烈的 IgG 和中和抗体反应。首针肌肉注射28天后，雾化接种加强针可诱导强烈的IgG和中和抗体反应。与此同时，雾化接种一剂Ad5-nCoV的剂量相当于1/5肌肉注射一剂所需剂量，可诱导强烈的体液免疫和细胞免疫。雾化接种两剂Ad5-nCoV与肌肉注射一剂产生的中和抗体滴度相似。首针肌肉注射28天后，雾化接种加强针可诱导强烈的IgG 和中和抗体反应。 研究指出，疗效和应在未来的研究中评估气雾剂疫苗接种的成本效益。

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雾化吸入免疫就是采用雾化器将疫苗雾化成微小颗粒，通过呼吸吸入的方式进入呼吸道和肺部，从而激发黏膜免疫，而这种免疫是肌肉注射方式所不能带来的，通常，通过肌肉注射的新冠疫苗只能诱导体液免疫和细胞免疫。

雾化吸入免疫设备示意图，Bennett JV, Fernandez de Castro J, Valdespino-Gomez JL, et al. Aerosolized measles and measles-rubella vaccines induce better measles antibody booster responses than injected vaccines: randomized trials in Mexican schoolchildren. Bulletin of the World Health Organization. 2002 ;80(10):806-812.

然而，雾化吸入免疫并非新生事物，事实上早在20年前，英国John V. Bennett研究团队在墨西哥的研究就表明，麻疹疫苗雾化免疫是非皮下注射方法中最有希望的方式，研究发现控制基线抗体滴度后，通过气雾剂接种疫苗的三组之间没有显着差异（范围 52%–64%），但对于接受注射疫苗的三组（范围 4%–2​​3%）具有显著差异滴度和接种后平均增加几何平均滴度。与注射疫苗相比，气雾剂后注意到的副作用更少。

雾化吸入式与注射相比滴度差异，Bennett JV, Fernandez de Castro J, Valdespino-Gomez JL, et al. Aerosolized measles and measles-rubella vaccines induce better measles antibody booster responses than injected vaccines: randomized trials in Mexican schoolchildren. Bulletin of the World Health Organization. 2002 ;80(10):806-812. PMID: 12471401

研究结论认为，气雾剂接种麻疹疫苗的免疫原性优于通过注射接种的麻疹疫苗。当雾化剂量小于或等于通常注射剂量的五分之一时，这种优势仍然存在。文章也提及应在大规模接种中进一步评估气雾剂麻疹疫苗接种的有效性和成本效益。

对于雾化吸入式新冠疫苗的优势，军事科学院军事医学研究院研究员侯利华此前也在接受媒体采访时介绍称，第一，该款疫苗不需要注射，只需要吸一吸就能够完成疫苗的接种，比如说胳膊的疼痛、肿胀等这些不良反应便不会出现，可以提高民众接种疫苗的意愿。第二在于雾化吸入疫苗的剂量很低（约为同种注射式疫苗剂量的1/5），相当于大幅度提高了疫苗的产量。第三，该款不需要注射器，可以有效解决锐器的医疗废物处理等问题。

今年3月23日，康希诺生物发布公告称，该公司与军事科学院军事医学研究院生物工程研究所合作开发的吸入用重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）已获得国家药品监督管理局药物临床试验批件。公告介绍称，吸入用疫苗与2021年2月25日获得附条件批准上市的重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）的毒种、细胞库、原液生产工艺、制剂生产工艺、制剂配方等均相同，仅在使用时采用雾化吸入免疫专用装置进行免疫。

7月28日，康希诺生物对媒体透露称，雾化吸入式新冠疫苗的二期临床研究正在持续进行中。

参考资料：

1.Safety, tolerability, and immunogenicity of an aerosolised adenovirus type-5 vector-based COVID-19 vaccine (Ad5-nCoV) in adults: preliminary report of an open-label and randomised phase 1 clinical trial，Published:July 26, 2021DOI:https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00396-0.

2.Bennett JV, Fernandez de Castro J, Valdespino-Gomez JL, et al. Aerosolized measles and measles-rubella vaccines induce better measles antibody booster responses than injected vaccines: randomized trials in Mexican schoolchildren. Bulletin of the World Health Organization. 2002 ;80(10):806-812. PMID: 12471401