肺癌新辅助免疫治疗大盘点，究竟如何组合效果最好

根据临床试验数据，NCCN专家组建议某些可接受辅助化疗的患者在手术评估后改为接受术前全身治疗（也称“新辅助治疗”）。新辅助免疫治疗可以降低可切除肺癌患者术后复发或远处转移的风险，延长患者生存期，其疗效优于新辅助化疗。但是当前新辅助免疫治疗方案较多，且手术时机、疗效评估等问题仍未有定论，那么我们该如何选择适合自己的新辅助免疫方案呢？

在一项新辅助免疫治疗的单臂临床研究Check-Mate159中，Ⅰ~ⅢA期非小细胞肺癌患者在术前接受两个周期的纳武利尤单抗治疗后，21例接受手术治疗的患者中20例实现了根治性切除。患者对纳武利尤单抗的耐受性良好，未出现手术延期，患者的主要病理缓解（MPR）率达到了45%（9/20），18个月无复发生存率为73%。

一项开放标签单臂Ib/II期研究（NCT02259621）详细介绍了纳武利尤单抗作为新辅助治疗研究的5年临床结果，这是所有癌种中新辅助抗PD-1的最长随访数据。数据显示中位随访时间为63个月，5年RFS和OS率分别为60%和80%。MPR和治疗前肿瘤PD-L1阳性（TPS ≥1%）均趋向于有利的RFS ; HR分别为0.61 [95%CI，0.15-2.44]和0.36（95%CI，0.07-1.85）。在 5 年随访中，9例MPR患者中有8例（89%）存活且无病。MPR患者中无癌症相关死亡。相比之下，6/11没有MPR的患者经历了肿瘤复发，3人死亡。结果表明新辅助纳武利尤单抗治疗可切除NSCLC的五年临床结局与历史结局相比更具有优势。

图1.接受新辅助纳武利尤单抗后接受确定性切除的患者的无复发生存期 （A） 和总生存期 （B）。C描述了纳武利尤单抗新辅助治疗后有或没有主要病理反应的患者的无复发生存期。D显示通过治疗前肿瘤PD-L1表达分层的无复发生存期

2019年美国癌症研究协会年会发布了LCMC-3（NCT02927301）研究的中期数据。纳入中期分析的101例接受阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者中，90例接受手术治疗。排除8例驱动基因阳性患者，MPR率为18%（15/82）。2021年该研究更新数据结果显示，2个周期的阿替利珠单抗治疗方案患者MPR率为20.4%，完全病理缓解率为6.8%。由于上述研究均为单臂研究，缺少对照组，且由于样本量较小，尚无法确定最优方案，但研究结果数据均优于过去新辅助化疗所取得的数据。

PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合疗法在转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌、晚期NSCLC、微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌中的疗效已经在多项临床研究中得到证实。接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的晚期NSCLC患者中位总生存期（overall survival，OS）为17.1个月，优于化疗组（13.9个月），且发生3或4级治疗相关不良事件的比例低于化疗组。NEOSTAR（NCT03158129）研究将44例Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者随机分为两组，对比新辅助免疫单药治疗（纳武利尤单抗）和联合方案（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗），最后1次给药后3～6周进行手术。结果显示89%的患者达到了R0切除，单药组MPR率为22%（5/23），联合治疗组MPR率为38%（8/21）。

一项Ⅱ期前瞻性、单臂临床研究（ChiCTR2000033588）旨在评估新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在可切除 NSCLC 患者中的活性和安全性。78名接受治疗患者中，有65名(83%)患者接受了手术。所有（65名）患者均实现了R0手术切除。在65名患者中，37名（57%，95% CI 44%-69%）患者获得MPR，其中15名（23%，95% CI 14%-35%）获得病理完全缓解（pCR）。这是全球首个报道抗PD-1抗体联合抗血管生成药物的去化疗方案在可切除NSCLC新辅助治疗中的应用。

近日，首个且目前唯一的非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助免疫疗法在中国获批：PD-1抑制剂纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）联合含铂双药化疗用于可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，无论PD-L1表达水平。此次获批是基于CheckMate -816临床研究，其主要终点结果显示，术前接受纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗的患者中，有24%在手术切除的原发灶和淋巴结标本中均未发现存活肿瘤细胞，即达到病理学完全缓解（pCR），这一比例是化疗组（2.2%）近11倍。显著延长了患者中位无事件生存期（EFS）至31.6个月，较单用化疗（20.8个月）延长近11个月，可降低37%的疾病进展、复发或死亡风险。

图2.CheckMate -816主要终点：pCR结果

图3.CheckMate -816主要终点：EFS结果

3月1日，MSD宣布KEYTRUDA的3期KEYNOTE-671试验，作为可切除的II、IIIA或IIIB期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的围手术期治疗方案，达到了其双重主要终点之一。基于 KEYTRUDA的方案在病理完全反应和主要病理反应的关键次要终点方面也显示出统计学上的显著改善。FDA接受了基于这些数据的申请，并将PDUFA日期定为2023年10月16日。

图4.来源于默沙东官网

PD-L1单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）联合新辅助化疗用于可切除NSCLC术前新辅助治疗的III期临床试验AEGEAN研究结果取得了积极进展。根据AEGEAN研究最新披露数据，相较于单独新辅助化疗，联合疗法显著改善了病理完全缓解（pCR），同时还观察到了主要病理反应（MPR）的统计学显著改善。

图5.来源于阿斯利康官网

目前对于新辅助免疫治疗的联合方案、剂量、周期的选择尚无明确定论，正在进行的新辅助免疫治疗联合化疗的Ⅲ期临床研究包括CheckMate77T（NCT04025879）、Impower030（NCT03456063）等，这些研究有望进一步对比不同治疗方案的疗效。

SQUAT研究计划纳入ⅢA~B期N2的NSCLC患者，接受同步放化疗和新辅助免疫治疗（卡铂+紫杉醇+度伐利尤单抗+50 Gy放疗），并在放疗后的2～6 周内进行手术切除及纵隔淋巴结清扫。该研究在2020年1月至2021年3月已招募15例患者，研究结果值得期待，或有助于为可切除的N2阳性NSCLC患者建立新的治疗策略 。

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗专家共识

共识 1：可考虑对可切除的IB - IIIA期NSCLC患者术前使用新辅助免疫疗法联合或不联合铂类化疗。

共识2：没有证据表明分子标志物可以统一预测新辅助免疫治疗的疗效，因此基于生物标志物的选择不是必需的。然而，对于具有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变/ALK融合等潜在不利因素的患者，应谨慎使用新辅助单药免疫治疗。

共识3：免疫新辅助治疗推荐2-4个周期，每2个周期后复查评估更新治疗方案。

共识 4：最好通过正电子发射断层扫描 (PET)-计算机断层扫描 (CT) 结合血清肿瘤标志物或循环肿瘤DNA (ctDNA)检测评估新辅助免疫治疗的获益。

共识5：在新辅助免疫治疗的最后一个周期后4-6周可以进行手术。

共识 6：没有明确证据表明新辅助免疫治疗会影响手术的实施或安全性。

共识7：新辅助免疫治疗后病理缓解（MPR、pCR）需要专业病理学家评估、记录和报告。

共识8：非进展患者新辅助免疫治疗，术后可恢复免疫治疗，可维持1年。

共识9：交界性可切除局部晚期NSCLC可给予免疫治疗或诱导化疗，再分期时应重新评估手术考虑。