李卫：以PLATO研究为例看如何从统计学角度解读大型临床研究

对于一个统计学家而言，如何判断一个临床研究的优劣？首先，要看该项研究的设计是否良好。研究项目的设计对于整个研究很关键，它如同一座建筑的地基，设计不好，就相当于地基有问题，最后建成房子的坚固性一定让人质疑。就研究而言，设计存在问题，后期的优效与否就是无稽之谈，统计学家也不会去关心研究的最终结果。其次，看研究项目的实施过程，设计方案很好，但是在具体实施过程中，如果研究者没有严格按照设计方案来实施的话，也会使研究的结果产生偏差。再次，要对研究的数据质量进行考核，看数据的质量高不高、数据管理的流程是否规范。最后，重点看研究者用的统计方法是否恰当，统计方法正确与否会影响研究的最终结果。
   只有采用良好的研究设计、严格的方案实施、精准的统计数据以及正确的统计方法，才能得到一个不偏的、达到预期的试验结果。下面我们以一个随机双盲试验——有计划干预策略的ACS患者的替格瑞洛与氯吡格雷运用比较研究（PLATO研究）试验为例进行阐述。

PLATO研究是急性冠脉综合征（ACS）治疗的里程碑

    《新英格兰医学杂志》在2009年发表了一篇题目为“替格瑞洛对比氯吡格雷能更有效且持续性预防心血管缺血事件、卒中和死亡”的文章，即 PLATO研究的论文。PLATO研究是一项头对头预后研究，目的在于验证新型抗血小板替格瑞洛＋阿司匹林在ACS患者中能否优于传统的氯吡格雷＋阿司匹林的方案。

    PLATO研究是一个全球性的研究，研究入选了43个国家及地区、862个中心的18,624例ACS患者。所有患者中，1/3为ST段抬高型心肌梗死，2/3为非ST段抬高性心肌梗死。入院后所有患者被随机分分配使用为两种长期抗血小板治疗方案：替格瑞洛（90 mg，2次／日）或氯吡格雷（75 mg，1次／日）。该研究采用双盲方式，共随访6～12个月。这个研究的覆盖面相当广泛。通过这个研究，2011年ESC指南新增替格瑞洛作为抗血小板治疗的Ⅰ类推荐药物，建议所有处于中度至高度缺血事件风险的患者应用替格瑞洛，且不考虑起始治疗策略，即包括已经接受过氯吡格雷（替格瑞洛开始应用时应停用）治疗的患者。因此，ESC指南规定替格瑞洛作为抗血小板治疗的Ⅰ类推荐药物，其证据级别是B级。

    在临床研究中，循证证据级别是呈现金字塔式的（图1），位于塔底部的试验往往是一些动物试验、评论及个案研究等，塔尖部分则是荟萃分析（Meta-analysis）。荟萃分析由多个设计良好的随机对照试验（Randomized ControlledTrial，RCT）所组成，这也是它处于塔顶处的原因。

PLATO研究是良好设计的随机对照临床试验

    PLATO研究是设计良好的研究，仅次于多个临床随机对照研究荟萃的研究，因此它的证据级别很高。具体地说，PLATO的研究设计是一个前瞻性、多中心、随机对照、双盲双模拟及事件驱动的临床研究。

    实验性研究的代表是临床随机对照试验（RCT），RCT是评价某种干预措施效果最好的临床研究设计。相对于观察性研究，RCT通过随机、双盲、安慰剂对照等严格设计，能更好地平衡各种已知的和未知的混杂因素，使各组的可比性好，从而使组间结局的差异在最大程度上归因于采取的干预措施。 PLATO研究不仅仅是双盲研究，还是双模拟的研究，每一位患者都服用两类药物：一类是实验组本身要服用的药物，另一类是对照药物的模拟剂，这种方法将研究偏性降至微乎其微的地步。随机、对照、双盲、双模拟是统计学设计中的最好设计，没有哪一项设计能够将偏差降低到它的程度，同时它观察的终点是事件驱动研究，它观察的是临床终点，而不是替代终点。因此，PLATO研究从其设计而言是非常好的一项研究。

    设计良好的随机对照临床试验永远是金标准，它可以提供比其他任何试验都要高的数据质量。从这个设计良好的研究中我们可以发现，治疗效果是由所研究产品产生的，而不是由疾病自愈、人为因素或其他治疗手段产生的临床效果。PLATO研究假设是将替格瑞洛与氯吡格雷相比较，替格瑞洛对比氯吡格雷能更有效降低心血管缺血事件、卒中及死亡联合终点事件发生。它采用了优效性的试验设计来评价临床终点（事件）。

    有效性设计常用的评价方法主要有P 值（P ＜0.05临床研究认为存在差异）、可信区间、率比及低优指标，P 值给予研究者方向性的概念，而不能从量化角度来评判研究结果。可信区间在量化的角度上优于P 值，可信区间表示总体均数或率的变化范围（Confidence Interval，CI），它表示在真实的临床实践中，如果我们重复100次与本次完全相同的研究，整个临床研究结果的95％结果变化在试验范围内，只有 5％的试验结果不在范围内，这将会保证试验结果阳性的概率（概率＜5％为小概率实践）。例如在某项实验中，某种药物有效率：86％（95％CI：73％～92％）。如果我们重复100次与本次临床研究完全相同的研究，最好的研究疗效是92％，最差的研究疗效是73％，至少95％的试验变化范围都在这个区间内，只有5％的变化范围不在这个区间内。PLATO研究是评价事件发生的风险，这个风险应越低越好，属于低优指标。

    通常用率比来评价试验的优效性，率比是指瞬时风险比（HR）、比数比（OR），这样的指标如何能评判是否具有人群效应，我们用实验组与对照组发生事件风险（T/C）的95％CI上限＜1，如果实验组与对照组发生事件风险（T/C）＝1，两组事件发生的风险相当。当这个点估计的95％CI上限＜1，才可以表示这个优效性成立，表示在真实临床实践中，试验结果具有可推广性，反之，HR_T/C超过这个上限，则优效性不成立。

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PLATO研究的假设良好及样本量覆盖广

    PLATO研究的假设：（1）氯吡格雷在12个月时发生的主要复合终点（心血管死亡、心梗或卒中）发生率为11％；（2）在90％把握度、 0.05显著性水平下，假设替格瑞洛组发生终点事件的相对风险下降13.5％。因此这个优效性研究估计需要总样本量约18,000名患者；PLATO研究不仅获得了定性的指标，还获得了定量的指标，对患者主要终点采用Cox比例风险回归模型来进行分析，它最大限度利用了患者所能提供的一切信息。它采用的统计学分析方法是所有随机入组患者进行意向性分析（Intention-To-Treat，ITT）意向性治疗原则是一种认为处理策略以想要治疗受试者（即计划好的治疗进程），而不是基于实际给予的治疗措施为基础进行评价，可以对效果做最好的评定原则。其结果是分到一个处理组的受试者即应作为该组的成员被随访评价和分析，而不管他们是否依从计划的处理过程。国内外专家普遍认为这个方法是评价优效性最保守的方法。

    PLATO研究设计是在18,624例因ACS（有或无ST段抬高）入院的患者中，13,408例（72.0％）拟行侵入性治疗并入选本项随机化研究。在这项双盲、双模拟研究中，患者按1∶1的比例被随机分配接受替格瑞洛加安慰剂（180mg负荷剂量，随后90 mg，2次／天）或氯吡格雷加安慰剂（300～600 mg负荷剂量或持续使用维持剂量，随后75 mg，1次／天），疗程6～12个月。所有患者均给予阿司匹林。主要复合终点为心血管死亡、心肌梗死或卒中。采用意向性治疗分析。除非患者不能耐受，所有患者每日均给予阿司匹林75～100 mg。对那些以前未使用过阿司匹林的患者，最好给予负荷剂量阿司匹林325 mg（允许的剂量范围为160～500 mg）。支架植入后，患者需每日服用阿司匹林325 mg达6个月之久。随机化阶段的治疗需持续6～12个月。研究随访首次事件设定在入院后1、3、9、12个月时；治疗结束随访后的1个月进行安全性随访。结果 6732例患者接受替格瑞洛治疗，6676例患者接受氯吡格雷治疗。替格瑞洛组发生的主要复合终点事件显著少于氯吡格雷组［569例（360 d事件率为9.0％）vs 668例（10.7％），HR 0.84，95％CI0.75～0.94：P ＝0.0025］。出血事件的定义遵循“开通闭塞冠状动脉策略的全球性研究（GUSTO）”。

PLATO研究的基线特征与优效性检验

    基线特征往往体现了试验的质量。PLATO研究两组患者的基线基本均衡、非常接近，这说明在随机入组的选择上对患者的质量控制比较好，这两组研究数据在药物和治疗的基线也是相当均衡。从其基线水平来分析，可以得出两治疗组患者具有可比性，PLATO研究的主要终点结果（CV死亡、MI或卒中）在随访一年后发现，与氯吡格雷相比，替格瑞洛发生终点事件是它的0.84倍，即与氯吡格雷相比，替格瑞洛要多降低16％联合终点事件的发生。这个结果说明PLATO研究是成功的，在真实的临床研究过程中，研究者换同等数量的患者，是否还能得到这样的结果。PLATO研究预定义的主要和关键的次要有效性终点12个月结果，替格瑞洛主要终点区间估计是0.77～0.92，这说明了在真实的临床实践中，再重复100次与该临床研究完全相同条件下的研究，替格瑞洛还可以得到与氯吡格雷相比较良好试验结果，替格瑞洛可以降低终点事件发生，最多可以降低23％联合终点事件发生，最少可以降低8％联合终点事件发生（联合终点是临床终点）。能够降低8％临床终点在统计学上具有非常显著的差异。因此这个结果完全可以推广到真实的临床实践中去的。

    PLATO研究优效性检验的结果也是很显著的，ARR值绝对风险降低至1.9％，此结果不仅有统计学意义，也具有临床意义。该研究预定义亚组的主要终点情况如何？它不仅仅对主要终点做了统计学上的假设，同时它还在研究设计阶段，对很多次要终点也做了假设，这种做法到试验终点就可以将假设作为试验证据，经过对这些次要终点排序后发现，这些次要终点的差异也很显著。PLATO研究对所有的亚组在试验设计阶段预先做了相应的定义，在研究的后期，只要这些亚组有显著的统计学意义，其试验数据都具有人群效应，也可以应用到临床实践中去。

    PLATO研究要分析P 值的数据。从预先定义亚组的统计数据来分析，它们的疗效相当，认为替格瑞洛的临床效果比较好。相对于点估计或区间估计，替格瑞洛相对氯吡格雷治疗的效果显著，可以减少支架内血栓发生的风险；至于严重出血的风险，没有足够的证据证明替格瑞洛和氯吡格雷的差异显著；总的严重出血事件，两组实验数据也是相当。因此，我们可以得出结论，在广泛的ST段或非ST段抬高的ACS患者中，使用替格瑞洛代替氯吡格雷，能够更有效预防心血管缺血事件、卒中和死亡的事件发生风险，但是不改变总体的严重出血风险。