口服异维A酸的不良反应及其注意事项

口服异维A酸（13-顺维甲酸）是一种维甲酸，最常用于治疗寻常痤疮，特别是严重或顽固的疾病。异维A酸是重度痤疮患者的一线、中度痤疮患者的二线推荐用药。异维A酸具有致畸作用，并有许多的不良反应。因此，必须谨慎使用，并且只能由临床医生开处方。

不良反应

异维A酸是一种致畸药物，有广泛的皮肤粘膜和皮肤外的不良反应。异维A酸的副作用通常是可控的，一般停药后可自行缓解。在 2018 年对 11 项随机试验的系统评价中，372 名服用异维甲酸的患者中只有 12 名（3%）发生了需要退出试验的严重不良事件。严重的不良事件包括 Stevens-Johnson 综合征、唇炎、干燥症、痤疮发作、畏光、肝酶升高、食欲下降、头痛和情绪低落。

皮肤粘膜

• 异维A酸最常见的副作用是对于皮肤粘膜。包括唇炎、皮肤和粘膜干燥、鼻衄、脱屑、光敏性和瘙痒，是可以预测的，并且呈剂量相关性。在系统评价中，皮肤科副作用占所有报告副作用的近 65%，最常见的是唇炎和干燥症。
• 与结膜内睑板腺功能障碍相关的眼部异常（例如，干燥、刺激、结膜炎）的风险相关。也可能发生皮肤葡萄球菌感染。偶发甲沟炎、化脓性肉芽肿、暂时性弥漫性脱发和指甲脆性。
• 在异维A酸治疗开始时可能会出现痤疮的暂时恶化。极少数情况下，异维A酸会诱发暴发性痤疮，这是一种严重的表现。

致畸性

异维A酸会导致严重的、危及生命的先天畸形和自然流产。致畸性在胎儿器官形成的前 3 个月最为明显，可能会出现心脏、胸腺和中枢神经系统畸形。通常不认为男性使用异维A酸会导致胎儿异常。

在暴露于异维A酸的孕妇中，自然流产的风险约为 20%；即便存活下来，大约 20% 到 30% 的新生儿有畸形的证据。虽然不一定会影响儿童身体发育，但是智力残疾率和神经心理功能受损率仍可能较高。

如果女性患者在服药期间按发生了妊娠，应立即停药并及时和妇产科医生沟通进一步评估和咨询。

精神影响

有学者认为心异维A酸可能与抑郁和自杀有关，然而，包括系统评价和荟萃分析在内的评价得出的结论是，异维A酸与患者抑郁或者自杀行为不足以建立因果关系。另外有学者认为导致患者自杀或抑郁的一个因素可能是痤疮，而不是异维A酸，因为在一项基于人群的队列研究中，痤疮患者患重性抑郁症的风险高于无痤疮的一般人群。在排除接受异维A酸的患者后，风险没有变化。但是我们也应该密切关注痤疮患者的心理健康情况。

炎症性肠病

异维 A 酸和炎症性肠病之间的关系一直存在争议，但对现有数据的分析表明，异维甲酸治疗不是 IBD 的危险因素。一项45000例患者和一项 7593 例患者的大样本研究中均没有发现药物与克罗恩病或溃疡性结肠炎之间的关联。

需要更多的研究来确认异维A酸治疗是否是 IBD 的危险因素。在获得更多信息之前，在与患沟通异维A酸的潜在不良反应时，应告知患者其可能会造成IBD 风险增加，但尚未证实这些疾病之间的关系。

高脂血症

 异维A酸与许多其他副作用有关。高甘油三酯血症很常见，高达 45% 的服用异维A酸的患者会出现高甘油三酯血症，大约 30% 的患者会出现总胆固醇和低密度脂蛋白升高 。异维A酸治疗期间发生高脂血症可能与未来发生高脂血症和代谢综合征的风险增加有关。血脂升高一般出现在治疗的第 1~2 个月，停止药物治疗 2~4 周即可恢复。

肝毒性

部分患者可能会出现肝酶升高，对于有肝病史或肝功能异常者应慎用，转氨酶轻度升高可以继续用药或减量，升高至正常值 3 倍时需立即停药。欧洲药品食品管理局建议，对于有高风险因素的患者应监测其血脂和肝功能，服药前和服药 1 个月时各监测 1 次，此后每 3 个月监测 1 次。

接触性皮炎

异维 A 酸会增加其他物质产生严重的接触性皮炎的机会，应引起临床医生的注意。1 例男性患者之前对镍并不敏感，在口服异维 A 酸 5 个月后，戒指的佩戴部位、佩戴手表的手腕部位及下腹部出现不同程度的湿疹样皮疹。停药后一段时间，下腹部皮损有所改善。该案例是第一例报道的与异维 A 酸有关的金属镍导致的接触性皮炎，这可能由于异维A 酸导致的皮肤角质层变薄，从而破坏了皮肤的屏障功能，导致皮肤敏感性增加。同时异维 A 酸也能够影响朗格汉斯细胞将抗原提呈给 CD4 + T 细胞，从而使其对金属镍更加敏感 。

其他副作用 — 其他不太常见的副作用包括肌痛（尤其是进行剧烈体力活动的患者）、视力改变（夜视能力下降、角膜混浊）、肝毒性、骨髓抑制、特发性颅内高压（假性脑瘤）和骨变化（骨质增生，骨骺过早闭合，很少见）

禁忌症

怀孕和备孕的女性应该禁止使用异维A酸。至少停药3个月后再备孕。所有有生育能力的人都应采取有效的避孕措施。此外，对异维A酸或其任何成分有过敏史的人禁用维A酸。

药物相互作用

• 四环素：与四环素类抗生素合用，可导致假“脑瘤”产生二引起的良性脑压升高，临床表现为伴有头痛的高血压、眩晕和视觉障碍。
• 维生素A:与维生素A同时使用，可以产生与维生素A超剂量时相似的症状。
• 甲氨蝶呤（MTX）：与甲氨蝶呤（MTX）同时使用，可因MTX的血药浓度增加而增加对肝脏的损害。

特殊人群用药

孕妇和哺乳期妇女用药：育龄期妇女应该停药3个月后再备孕。尚不知异维A酸是否通过乳汁分泌，鉴于该药潜在的不良反应，哺乳期的妇女也应该避免使用异维A酸制剂。

儿童用药：虽然尚没有对12岁一下的儿童进行使用异维 A酸的研究。药物过量可能发生骨结构的改变，包括儿童骨骺盘早融合。再12-17岁重度结节性痤疮患者，尤其当已知其合并代谢或者骨骼方面的疾病时，使用异维A酸治疗时应该慎重。

参考文献：

王程,李弘扬,马鹏程. 异维A酸少见不良反应及相应对策[J]. 医学信息,2018,31(13):45-51.

Uptodate——Acne vulgaris: Management of moderate to severe acne

赵志慧,邱家学,刘永军. 异维A酸治疗寻常痤疮疗效与安全性的Meta分析[J]. 中国药房,2016,27(06):781-784.