精神分裂症患者服用氯氮平与其他抗精神病药物的依从性差异

研究背景

抗精神病药物是精神分裂症治疗的基石。有力的证据表明依从性差与结局不良有关。既往许多研究表明，自知力缺乏、药物滥用和对药物治疗的消极态度等多种因素与依从性差有关。由于定义和评估方式的不同，研究报告依从性差的比例范围为47%-95%不等。在多种依从性测量方法中，电子依从性监测(EAM)被视为 "金标准”，且在精神分裂症患者已多有研究。作者近期一项系统评价和荟萃分析显示，采用EAM测量的精神分裂症口服抗精神病药物依从性率约为70%。

值得关注的是，氯氮平存在影响依从性的特有因素，但目前尚未有研究对此进行探究。一方面，氯氮平是唯一一种用于治疗难治性精神分裂症的抗精神病药物，而这一类型的疾病表明个体存在持续性精神障碍。此外，服用氯氮平易出现大量副作用，亦对依从性产生负面影响。

因而， 本研究在精神分裂症患者中开展了一项前瞻性的纵向研究，利用EAM监测包括氯氮平在内的抗精神病药物的依从性。

研究方法

受试

在加拿大多伦多成瘾与精神健康中心的精神分裂症项目中招募受试，纳入近3个月未住院的门诊精神分裂症或分裂情感性障碍患者，且服用单一口服药物治疗，每日一次。

研究流程和结局评估

受试每月门诊复诊一次，并随访3个月（即共4次）。采用EMA检测抗精神病药物的依从性。

依从性结局

依从率被定义为连续变量：依从天数（规定服药时间内±3h和±12h）的比例和二元变量：每月依从天数占比超过80%（或50%）。

漏服量被定义为当天无电子服药记录。

服药间隔定义为受试超过1天未依从的间隔。

研究结果

临床人口统计学资料

研究共纳入111名患者，分别有33名患者服用氯氮平和78名服用其他抗精神病药物治疗。两组在教育程度、疾病持续时间/症状/严重程度、对药物治疗的态度和自知力等变量上均无显著差异。

依从率、漏服率和服药间隔的比较。

依从率：服用氯氮平患者所有依从性结局在数值上均优于服用其他抗精神病药物的患者（依从率ORs = 1.37-1.82，95% CIs = 0.60-3.12至0.88- 3.78；漏服剂量的ORs = 0.26-0.66，95% CIs = 0.03-2.11至0.43-0.92；服药间隔的ORs = 0.13-0.53，95% CIs = 0.02-1.09至0.18- 1. 56）。部分漏服量和服药间隔指标有统计学显著差异（P <0.05），但经Bonferroni校正及控制混杂因素后，上述差异不存在统计学意义，具体见表格。

依从性轨迹模式比较

分析发现两组患者有三种不同的依从性轨迹模式（图）。服用氯氮平的患者的依从性被归类为(i)中等依从性，随时间略有增加(N = 10)，(ii)高和稳定的依从性(N = 12)，以及(iii)低依从性，随时间略有降低(N = 11)。服用其他抗精神病药物的患者的依从性被归类为(i)低依从性，随时间陡然增加(N = 5)，(ii)高和稳定的依从性(N = 43)，和(iii)低依从性，随时间稍降低(N = 28)。

讨论

本研究首次使用EAM监测精神分裂症患者氯氮平依从性，并与其他抗精神病药物的依从性进行比较。本研究的主要发现：(i) 服用氯氮平的患者在依从率在数值上优于服用其他抗精神病药物的患者(72.0% vs. 65.1%)；(ii)依从性定义为推荐阈值(即：≥80%)时，服用氯氮平患者也优于服用其他抗精神病药物的患者(49.5% vs. 35.7%)；（iii）其他依从性结局测量中，服用氯氮平的患者在漏服剂量和服药间隔方面明显优于服用其他抗精神病药物的患者；以及（iv）氯氮平和其他抗精神病药物组均存在三种依从性轨迹特征，其中两组均存在的有两种（即低依从性，随时间略有降低；高且稳定的依从性）。

用EAM测得的氯氮平依从率为72.0%，与既往一项研究报道的73%的相一致。其他抗精神病药物方面的依从性为63.3%，较既往使用EAM的研究中所报道的要高（56.1% -58.8%）。这种差异可能与本研究中所有受试者每天仅服药一次有关，后者被认为是提高依从性的主要因素。既往有研究显示，与每天服用两次抗精神病药物的患者相比，每天服用一次抗精神病药物的患者的依从性明显更高(62.2% vs. 50.6%)。

本研究发现氯氮平漏服的发生频率明显较其他抗精神病药物低（8.3% vs 14.7%）。与此相似，平均漏服时间（3.4 vs. 5.2）、最大服药间隔（1.2天 vs. 2.8天）和3天间隔（0.5 vs. 1.9）也存在显著差异，表明氯氮平的表现优于其他抗精神病药物。服药间隔是衡量依从性的重要指标：既往两项大型队列研究均表明10天内的服药间隔与住院风险显著升高有关。

氯氮平和其他抗精神病药物都有三种依从性轨迹模式，两组共存的有两种。其中一种常见的依从性轨迹模式为高且稳定的依从性。如果能识别个体具有这种模式，将能很好地指导临床，即临床医生能在患者治疗反应不佳时增加抗精神病药物的剂量。第二种常见的依从性轨迹是低依从性，并随着时间的推移略有降低。这种轨迹模式能指导医生将重点从改善依从性转移到提高临床效果与抗精神病药物的切换或剂量增加上。

总结

本研究采用EAM监测发现氯氮平的依从率约为70%，在数值上高于其他抗精神病药物的依从率（63.3%）。此外，轨迹分析显示两组均存在低依从性和随着时间逐渐降低的特征。尽管本研究结果表明服用氯氮平治疗的个体依从率至少与服用其他抗精神病药物的个体相当，但无论使用何种抗精神病药物，部分精神分裂症患者的依从性差仍是一个重要的临床问题。

ref: Takeuchi, H., Borlido, C., Sanches, M., Teo, C., Harber, L., Agid, O., & Remington, G. (2020). Adherence to clozapine vs. other antipsychotics in schizophrenia. Acta Psychiatrica Scandinavica, 142(2), 87-95.