Aging (Albany NY) ：裸角质层同源物 1 通过抑制 Wnt/β-连环蛋白和氧化应激来预防小鼠肺动脉高压

研究背景：

肺动脉高压（PAH）是一种预后不佳的心肺疾病，其特征是肺动脉（PA）的异常收缩和重塑。肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的过度增殖和迁移被认为是PA重塑的主要原因。裸切翅同源物1（NKD1）作为Wnt/β-连环蛋白途径的负调控因子，最初是与癌症细胞不同类型的增殖和迁移有关，涉及肿瘤的生长和转移。然而，NKD1对PAH的发展影响尚未被研究。

研究方法和结果：

在当前研究中，我们发现在暴露于低氧条件下的PASMCs中，NKD1的表达下调。通过携带编码Nkd1的载体的腺病毒（Ad-Nkd1）过表达NKD1抑制了PASMCs在低氧条件下诱导的增殖和迁移。从机制上讲，上调NKD1抑制了低氧刺激后PASMCs中过度反应性氧化物质（ROS）的生成和β-连环蛋白的表达。诱导ROS和恢复β-连环蛋白表达均使NKD1介导的对PASMCs的增殖和迁移抑制失效。在体内，我们还观察到在单侧环丙沙星（MCT）诱导的PAH模型中，NKD1的表达下降。通过Ad-Nkd1转染上调NKD1减轻了MCT治疗后右心室收缩压（RVSP）、右心室肥大指数（RVHI）、肺血管壁增厚和血管β-连环蛋白表达的增加。通过SKL2001恢复β-连环蛋白表达后，外源性表达NKD1的血管保护作用也被消除。综上所述，我们的数据表明，NKD1通过抑制β-连环蛋白和氧化应激，抑制了PASMC的增殖、迁移和PAH的发展。因此，针对NKD1可能为预防和治疗PAH提供了新的见解。

研究结论：

总之，本研究表明，NKD1在低氧处理的PASMCs和MCT诱导的小鼠PAH模型中下调。上调NKD1对PAH具有保护作用，并抑制了低氧诱导的PASMC增殖和迁移。此外，在PAH发展过程中，NKD1在β-连环蛋白和氧化应激的上游起作用。总的来说，NKD1可以作为治疗PAH的可行治疗靶点，重点关注β-连环蛋白和氧化应激。

参考文献：

Wei S, Lin L, Jiang W, Chen J, Gong G, Sui D. Naked cuticle homolog 1 prevents mouse pulmonary arterial hypertension via inhibition of Wnt/β-catenin and oxidative stress. Aging (Albany NY). 2023 Oct 18;15. doi: 10.18632/aging.205105. Epub ahead of print. PMID: 37857014.