Mol Cell：科学家发现生物钟的开关

昼夜节律使得所有的生物与其日常周期相协调，但是目前为止尚未清楚体内的生物钟是如何保持准确的时间，紊乱时又是如何睡眠障碍的人群。近日，发表于 Molecular Cell的一项新的研究表明，“phosphoswitch”可能在此过程中发挥着关键性的作用。

近十年来，科学家发现了一种确定时钟和睡眠的关键蛋白- Period2 (PER2)。

该研究结果表明，分子开关可平衡PER2的活性，保持其日常积累并按计划降解。研究结果阐明了生物钟如何适应不同的条件，如温度和代谢的变化。

PER2的稳定性取决于磷酸化的过程，在此过程中，激酶会在PER2两个关键性的位点加上磷酸基以影响PER2的功能。
PER2的水平周期性的升高和降低以控制机体的睡-醒循环以及其他的节律性行为。作为开关的磷酸化过程可引起PER2稳定的升高或降低。

以往曾认为PER2是以指数形式消退，但是本研究中研究人员发现PER2的消退过程存在三个阶段：初始的快速减退，接着是高原样的缓慢减退，最后是更迅速的衰减。基于此发现，研究人员开发了一个生物钟的数学模型。该模型预测PER2起始和最后快速消退的阶段是由磷酸化过程中PER2的一个位点结合磷酸基所引起，而第二个缓慢消退阶段是由PER2的另一个位点结合磷酸基所引起。

Phosphoswitch似乎对温度波动和代谢信号较为敏感，所以需要时它可微调时钟的速度。有时候生物钟会补偿或过度补偿温度的变化。Phosphoswitch故障可导致机体的某些睡眠障碍。

一般情况下，随着温度的升高，生物化学反应的速度也会加快，这意味着如果机体的温度升高，生物钟的速度也会加快。

然而，Phosphoswitch似乎可确保在较高温度下PER2的消退变得缓慢，因而保持体内生物钟的速度稳定。

该研究新发现为家族性睡眠时段超前（FASP）综合症提供了分子层面上的解释。既往研究表明，FASP是由PER2突变阻断了磷酸化的过程所引起的。该新研究发现意味着，此突变会引起较低水平的PER2进入消退较慢的第二阶段，最终导致该蛋白的快速降解，并加快生物钟的速度。

该研究发现或可为一系列昼夜节律失调相关的疾病提供新的治疗方法。Phosphoswitch为生物钟紊乱的治疗提供新的药物靶点，并可有助于克服时差，轮班的副作用，或许还可以有助于季节性情绪失调的治疗。

该研究还提供了一个数学模型可准确的预测不同情况下的生物钟行为。这在确定何时应进行药物管理以改善昼夜节律最大限度的提高效率。

研究人员希望未来的研究可使用此数学模型以预测生物钟对调整生物节律药物的反应。

下一步研究人员将检测此数学模型在动物模型中的应用。Dr. Virshup希望他们的研究可带来“新的药物以拓宽目前对褪黑激素，光以及行为治疗的治疗方案。”

原始出处：

Zhou M, Kim JK, Eng GW, Forger DB, Virshup DM.A Period2 Phosphoswitch Regulates and Temperature Compensates Circadian Period. Mol Cell. 2015 Oct 1;60(1):77-88.