干细胞基因疗法治疗6名罕见血液遗传病患者
2020-02-04 BioWorld BioWorld
慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease， CGD)是一种非常罕见的、危及生命的原发性免疫缺陷症（发病率为1/20万）， 其最常见的类型是X连锁慢性肉芽肿病（X-CGD，占比为60%-65%），少数为常染色体隐性遗传慢性肉芽肿病（CGD）。主要临床症状为：幼年发病（多在2岁以内，少数可晚至10岁以后），常以反复发作致命性细菌或真菌感染为突出表现。感染主要发生在淋巴结
慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease， CGD)是一种非常罕见的、危及生命的原发性免疫缺陷症（发病率为1/20万）， 其最常见的类型是X连锁慢性肉芽肿病（X-CGD，占比为60%-65%），少数为常染色体隐性遗传慢性肉芽肿病（CGD）。
主要临床症状为：幼年发病（多在2岁以内，少数可晚至10岁以后），常以反复发作致命性细菌或真菌感染为突出表现。感染主要发生在淋巴结、皮下组织、肺、肝和胃肠道等，过度的炎症反应逐渐形成肉芽肿，导致肠炎、生殖道阻塞和伤口长期不愈等。
该疾病的患者常有家族史，父母多为近亲结婚。X连锁慢性肉芽肿病多影响男性，女性通常为突变基因携带者。
X连锁慢性肉芽肿病是由CYBB基因突变引起，该基因编码gp91phox蛋白，这是NADPH氧化酶复合物中的一个重要组成部分，是产生超氧化物以及有效杀死摄入微生物的呼吸爆发
（respiratory burst，指中性粒细胞被激活时，耗氧量显着增加，所摄取的氧大部分被细胞内NADPH、NADH氧化酶作用而产生大量自由基的过程）
所必需。由于CYBB基因突变，导致包括中性粒细胞在内的特定白细胞不能有效地清除细菌和真菌，因此患者容易受到严重的慢性细菌和真菌感染。
相合的供者移植后， 患者的长期存活率可达90%以上。但是要确定健康的匹配骨髓供体很困难，并且从移植中恢复可能会出现并发症，例如移植物抗宿主病，感染和移植排斥的风险。
2020年1月27日，美国加州大学洛杉矶分校的研究人员在《自然·医学》（Nature Medicine）杂志发表了题为：Lentiviral gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease的研究论文。
这表明自体基因治疗是一种非常有前途的慢性肉芽肿病治疗方法。
加州大学洛杉矶分校的再生医学和干细胞研究中心的研究人员、本文的通讯作者Donald Kohn
博士说：“通过这种基因疗法，您可以使用患者自己的干细胞代替供体细胞进行移植。这意味着这些细胞与患者完全匹配，应该是一个更安全的移植，没有免疫排斥的风险。”
在这种新方法中，Donald Kohn与英国国家卫生局，法国人类基因组研究中心，美国国立卫生研究院美国国立过敏与传染病研究所以及波士顿儿童医院的合作者合作。
研究人员从X-CGD患者体内取出造血干细胞，并对细胞进行改造以纠正基因突变。然后，患者自己的转基因干细胞被移植回他们自己的体内。这些干细胞现在已经能够产生白细胞，从而产生增强免疫的化学物质。
Donald Kohn此前曾率先使用类似的干细胞基因疗法，有效地治愈了50多名婴儿的严重的联合免疫缺陷病(也称为泡泡宝宝病)。
X-CGD基因治疗的病毒递送系统是由伦敦大奥蒙德街儿童医院（GOSH）的Adrian Thrasher教授的团队开发的，并在与Donald Kohn合作时进行了微调。
该研究中的9名患者年龄从2岁到27岁不等。其中4人在伦敦大奥蒙德街儿童医院接受了治疗，5人在美国接受了治疗。
在这项研究中，有两人在接受治疗后三个月内死于严重的感染，因为他们在接受基因治疗之前就已经发生了严重感染。7名幸存的患者在接受干细胞基因治疗后接受了12至36个月的随访。所有人都没有出现与慢性肉芽肿相关的新感染，其中7人中的6人已经能够供停止通常使用的预防性抗生素治疗。
Donald Kohn说：“这些患者没有一个出现并发症，而且结果和从供体移植中得到的一样好，甚至更好。”
自该论文发表以来，又有4名患者接受了治疗。所有患者目前均未出现与慢性肉芽肿相关的新感染，也未出现并发症。
据悉，Donald Kohn团队将与美国和欧洲的监管机构合作，开展更大规模的临床试验，进一步研究这种创新疗法的有效性。最终目标是申请监管机构的批准，使这种治疗方法商业化。
Donald Kohn团队还计划对其他类型的慢性肉芽肿病进行类似的治疗，除了慢性肉芽肿病，其他由白细胞蛋白缺失引起的疾病也可以用类似的方法治疗。
论文链接：
https：//www.nature.com/articles/s41591-019-0735-5
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干细胞是热点，但是进入临床仍然需要时间和临床疗效验证哦
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#罕见#
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