温州医科大学顶刊CSR综述：内源性免疫调节水凝胶！

慢性炎症是多种疾病发展过程中的一个关键因素，包括缺血性心脏病、中风、癌症、糖尿病、慢性肾功能衰竭、非酒精性脂肪肝病以及自身免疫和神经退行性疾病等。这些疾病在全球死亡原因中占有显著比例。传统的免疫干预措施旨在调节不足或过度的炎症反应，但常常伴随着终身并发症风险和严重副作用。因此，开发新型的生物材料策略，作为靶向和局部免疫调节的先进手段，引起了广泛关注。

水凝胶能够精确控制局部免疫微环境，主动参与免疫调节，优化与免疫系统的相互作用，增强组织修复。水凝胶的物理和化学属性可调，使其能够根据治疗需求匹配不同的治疗剂和目标组织。此外，水凝胶具有固有的免疫调节潜力，能够通过其化学成分、物理化学属性和力学生物学相互作用来调控免疫反应。它们还可以作为药物递送平台，整合各种生物活性分子，促进组织修复，同时吸收渗出物，减轻炎症。水凝胶的屏障功能可以隔离受损区域，保护免受病原体感染，阻断炎症诱导因子引起的免疫反应。某些水凝胶还具有抗炎和抗菌特性，可以直接中和炎症介质或抑制细菌生长，减少感染风险。此外，水凝胶可以模拟组织力学特性，通过力学生物学相互作用影响免疫细胞功能，这对于许多病理条件下的炎症反应尤为重要。随着研究的进展，水凝胶的临床转化潜力也在增加，已有多种水凝胶产品获得监管机构批准，显示出其在治疗慢性炎症中的重要作用。

温州医科大学沈建良、汉阳大学Seyoung Koo和高丽大学Jong Seung Kim等人主要讨论了固有免疫调节水凝胶在治疗慢性炎症中的应用和潜力。作者们详细概述了慢性炎症的关键要素，并基于这些要素探讨了设计水凝胶的战略原则。他们分析了水凝胶如何作为屏障隔离炎症诱导因子、作为清除剂中和炎症介质、以及通过物理化学属性和力学生物学相互作用调节免疫反应。相关内容以“Intrinsic immunomodulatory hydrogels for chronic inflammation”为题发表在《Chem Soc Rev》上。

【主要内容】

图1 慢性炎症关键要素的概览

图中展示了这些要素如何相互作用，共同推动慢性炎症的发生和发展。炎症诱导因子如DAMPs和PAMPs触发免疫反应，免疫细胞传感器如巨噬细胞和中性粒细胞响应这些诱导因子并释放炎症介质，如细胞因子和化学因子，这些介质进一步放大炎症反应。同时，目标组织的机械信号也对免疫细胞功能产生影响，形成炎症反应与组织环境之间的复杂相互作用。

图2 细胞内机械传导途径的概览

图中突出了Hippo途径，这是一种在感知和响应细胞外基质硬度时被抑制的信号通路，导致YAP和TAZ蛋白的核内转移和基因表达调控。整合素连接细胞骨架与细胞外基质，机械传导信号通过核骨架与细胞骨架的连接复合体（LINC）直接传递到核膜；TRPV4和PIEZO1通道诱导Ca²⁺内流，影响转录因子的调节、炎症途径和细胞骨架的重排。

图3 水凝胶作为炎症诱导因子屏障的多种设计策略

图中阐释了水凝胶如何通过其独特的生物相容性、高含水量和可调机械性能，作为屏障防止DAMP引发的免疫反应。特别地，水凝胶可以设计成选择性通透，允许特定分子如水分、营养物质和代谢废物通过，同时阻止炎症介质或病原体的扩散，以维持局部微环境的稳定。

图4 水凝胶作为病原体相关分子模式（PAMPs）传播屏障的设计策略

这些水凝胶具备内在的抗菌特性，能够作为物理屏障减少细菌粘附和生物膜形成，从而降低二次感染风险及PAMPs引起的炎症加剧。图中概述了传统PAMPs屏障水凝胶的两大类别：抗生物污染和杀菌特性。水凝胶的亲水表面和水合作用层通过空间排斥和静电排斥减少细菌粘附。特别地，图中还介绍了一种可吸入的生物粘附水凝胶（SHIELD），它通过吸入干粉形式的颗粒，然后在粘液层中膨胀形成水凝胶层，为肺部提供防护屏障，有效抵御SARS-CoV-2等呼吸道病原体。

图5 水凝胶的物理特性对免疫调节的影响

图中揭示了水凝胶的多孔结构如何影响巨噬细胞的极化状态，表明较小的空间限制可以抑制M1型巨噬细胞的炎症反应，而较大的孔隙则倾向于促进M2型巨噬细胞的再生反应。此外，D-手性和L-手性水凝胶在促进特定免疫反应方面的差异。

图6 水凝胶在机械免疫学中的作用

图中显示了通过改变水凝胶的机械刚度来增强T细胞激活的研究，其中发现当水凝胶的弹性模量约为50 kPa时，T细胞的激活最为显著，这为癌症免疫治疗提供了新的思路。此外，图还揭示了基质刚度如何通过AP1/TSG-6信号通路调节间充质干细胞对巨噬细胞的免疫调节作用，导致抗炎巨噬细胞的增加。进一步地，通过改变细胞外基质的粘弹性来生成功能不同的T细胞群体，表明基质的力学特性可以被用来指导免疫细胞产品的生成。

图7 固有免疫调节水凝胶在临床转化中面临的未来方向和挑战

图中概述了从深入探索慢性炎症的免疫机制、开发新的免疫治疗靶点，到通过免疫调节促进组织再生的复杂策略与生物安全性之间的平衡。同时，强调了开发新工具和模型以研究生物材料引起的炎症反应的重要性，这些工具包括体外细胞实验、3D细胞培养模型和器官芯片系统，它们能够模拟人体免疫反应的复杂性。

【全文总结】

本文综述了固有免疫调节水凝胶在治疗慢性炎症中的应用，强调了这类材料在精确控制局部免疫微环境、优化免疫反应以促进组织修复方面的重要性。文章探讨了水凝胶的设计原则，包括化学组成和物理化学特性，并分析了面临的挑战和未来方向，如深入理解免疫机制、平衡治疗策略的复杂性与安全性，以及开发精准治疗的水凝胶。

原文链接：

10.1039/d4cs00450g