JAMA：临床外显组测序在罕见孟德尔疾病的遗传鉴定的应用

研究的重要性: 对于个体罕见遗传病，临床外显组测序(CES)正迅速成为一种通用的分子诊断手段。

研究目标：为了报告CES转诊的初始临床指证，以及不同指征和不同测试类型的诊断率。

试验设计： 814名未经诊断，遗传背景模糊的患者在加州大学洛杉矶分校临床遗传中心进行该项试验。试验时间自2012年1月起至2014年8月止。分别用三重（trio-）CES和先证（proband-）CES这两种方法进行试验。三重法主要是对父母本和受影响孩子同时测序，用以有效的检测从头和复合杂合的变异（de novo and compound heterozygous variants），而先证法只针对父母本样品不可得情况下受影响的个体测序。

主要结果和测量指标：CES要求的临床指征，CES整体诊断率及表型亚组的诊断率，以及三重CES和先证CES这两种方法的分子诊断率的差异。

研究结果：在所有814名受试者中，总的分子诊断率为26% （213/814; 95%CI, 23%-29）三重CES和先证CES这两种方法的分子诊断率分别为31% (127/410; 95%CI,27%-36%) 和 22%(74/338; 95%CI, 18%-27%)。对于发育迟缓的儿童（<5 years, n = 138），用三重法和先证法测得的分子诊断率分别为41% (45 / 109; 95%CI, 32%-51%) 和 9% (2 /23, 95%CI, 1%-28%)。三重法获得显著高水平的诊疗率，其原因主要是由于从头和复合杂合的变异的识别及认同(identification of de novo and compound heterozygous variants)。

结论：在上述未经诊断的遗传背景可疑的受试者中，三重CES 较先证CES以及传统分子诊断方法显示出较高的分子诊断率。因此，额外的用来验证这一发现的研究以及探索该方法在临床和经济上应用的尝试应得以加强。

原文出处:

Lee H, Deignan JL, Dorrani N, Strom SP, Kantarci S, et al., Clinical exome sequencing for genetic identification of rare Mendelian disorders. JAMA. 2014 Nov 12;312(18):1880-7. doi: 10.1001/jama.2014.14604.