AJH：免疫治疗后 B-淋巴母细胞白血病向组织细胞肉瘤的转分化

抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞用于治疗复发/难治性B淋巴母细胞白血病（B-ALL）。而面对CAT-T治疗，肿瘤可能通过靶抗原丢失，以及在KMT2A4或ZNF384重排的B-ALL中出现转换为髓系细胞，形成免疫逃逸。

近日，由 Vinodh Pillai 团队发表于 Am J Hematol 题为 Transdifferentiation of B-lymphoblastic leukemia to histiocytic sarcoma after immunotherapy 的文章。文章报告了一例B-ALL经免疫调节治疗后转分化为组织细胞肉瘤的病例。该患者经过多次治疗后，出现了CD19+ B-ALL的复发，并发生了转移。患者接受了抗CD19 CAR T细胞治疗，但在治疗后出现了转分化为组织细胞肉瘤的情况。这表明B-ALL克隆转分化为组织细胞肉瘤，暗示转分化为肉瘤是B-ALL逃避免疫治疗压力的一种新机制。

一名8岁女孩，最初被诊断为B-ALL，并接受了COG AALL0932方案治疗。在维持治疗期间，她出现了骨髓和中枢神经系统的复发。她接受了AALL1331方案治疗和骨髓移植，但又出现了复发。NGS检测发现她有NRAS基因突变。她接受了三次CD19靶向CAR T细胞治疗，但在接下来的两年中持续MRD阳性。她的肿瘤在胰腺、胃、肝脏和肾脏中扩散，经CD19靶向CAR T细胞治疗和PD-1抑制剂治疗后，她的病情得到了缓解（图1A）。

1A：患者肝脏中的CD19+B-ALL扩散病变。1B：CAR T细胞治疗后，患者骨膜内的非典型CD68阳性细胞集合体。1C：患者骨髓活检中组织细胞肉瘤浸润的不同程度。1D：组织细胞肉瘤浸润区域CD43的免疫组化染色。1E：组织细胞肉瘤浸润区域CD68的免疫组化染色。1F：组织细胞肉瘤浸润区域CD4的免疫组化染色。

CAR T细胞治疗一个月后，骨髓活检和流式细胞术显示B-ALL阴性，但在骨膜内有一个微小的（<1%）非典型CD68阳性细胞集合体（图1B）。随后的骨髓活检显示有不规则核膜、突出核仁和嗜酸性胞质的大小不一的细胞浸润(图1C)，免疫组化染色显示浸润为CD43(图1D)、CD45和CD68(图1E)阳性，部分细胞表达CD4(图1F)和CD163，但阴性为CD19等。这些结果表明患者出现了组织细胞肉瘤。

在随访中，免疫组化和MRD流式细胞术未检测到残留/复发的B-ALL。然而，Adaptive Biotechnologies Clonoseq NGS MRD检测到了与B-ALL相同的IgH、IgK和IgL序列(图1G)，随着组织细胞肉瘤的增加，序列数目也增加（从0.001%到0.01%）。一个追踪IgH序列在肉瘤样本中丢失，这可能是转分化的结果(图1H)。这些分子结果证实了B-ALL细胞克隆向组织细胞肉瘤的转分化。患者在随访期间失去联系并去世。

1G：Clonoseq NGS MRD检测结果，证实了B-ALL细胞克隆向组织细胞肉瘤的转分化。1H：肉瘤样本中丢失的追踪IgH序列。

转分化是肿瘤治疗逃逸的一种手段，成熟B细胞淋巴瘤在CAR-T细胞治疗后偶尔会发生，但在B-ALL中尚未报道。少数B-ALL转分化为克隆相关的组织细胞肉瘤，也曾在高剂量环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松治疗后报告过。由于该肿瘤接受了多轮化疗和免疫治疗，很难确定诱导细胞系转换的治疗方法。然而，由于免疫调节治疗与组织细胞肉瘤的发生时间有关，因此可能存在免疫调节治疗在促进转变方面的作用。

NRAS基因突变的作用值得关注，因为MAPK和RAS通路突变通常与组织细胞肿瘤有关。NRAS背景可能在转变为组织细胞肉瘤方面发挥了作用。有趣的是，PIK3、MAPK和KRAS通路也与成熟B细胞淋巴瘤CAR-T细胞治疗后失去B细胞程序有关。FLCN和POT1是仅在组织细胞肉瘤中检测到的额外突变，而不是在B-ALL中检测到的。它们通常出现在非造血性肿瘤中，也可能在转分化中发挥了作用。总之，本论文显示转分化为肉瘤是B-ALL逃避免疫治疗压力的一种新机制。