盘点：2019年度J Clin Oncol杂志汇总（三）
2019-03-09 shaosai MedSci原创
【盘点】2019年度J Clin Oncol杂志汇总（三）
Cetuximab联合化疗是RAS野生型转移性结直肠癌的标准一线治疗方案。但是Cetuximab联合FOLFOX方案之前并未在Ⅲ期临床试验中进行研究。TAILOR试验是第一个在FOLFOX方案基础上增加Cetuximab治疗RAS野生型结直肠癌患者的Ⅲ期临床试验，主要研究Cetuximab联合FOLFOX的安全性和有效性。
该研究的主要研究终点为无进展生存时间，次要的研究终点包括总生存时间，总缓解率，安全性和耐受性。研究共纳入393例RAS野生型转移性结直肠癌患者。研究结果表明，FOLFOX-4联合Cetuximab与单纯FOLFOX-4相比可以主要研究终点无进展生存时间（9.2个月vs7.4个月），也可以改善次要研究终点如总生存时间（20.7个月vs17.8个月）和总缓解率。治疗耐受性良好，未出现新的安全性问题。
文章最后认为，TAILOR研究达到了主要的研究目的及临床终点，研究结果表明Cetuximab联合FOLFOX-4可以作为RAS野生型转移性结直肠癌的标准一线治疗方案。
JCO：紫杉醇联合LCL161治疗三阴性乳腺癌
目前无得到批准的针对三阴性乳腺癌的靶向疗法。LCL161是一种凋亡拮抗剂的抑制剂，以TNFα为基础的基因表达特征（GS）可以预测对LCL161的敏感性。JCO近期发表了一篇文章，报道了LCL161新辅助临床试验中的疗效。
三阴性乳腺癌患者（T2/N0-2M0）先根据GS进行分层，后随机按1：1分为两组，一组接受口服LCL161（1800mg 每周一次）联合静脉紫杉醇（80mg/m2 每周一次），另一组仅接受紫杉醇治疗，12周后进行手术。主要的研究目标为LCL161是否可以增强紫杉醇的疗效，病理完全缓解率增加7.5%定为疗效增强标准。研究最终纳入209例患者（207例有GS评分），30.4%的患者为GS阳性三阴性乳腺癌。在GS阳性组中，联合治疗队列病理完全缓解率高于对照队列（38.2% vs17.2%）。但是在GS阴性组中，联合队列的病理完全缓解率更低（5.6% vs16.4%）。联合队列中3级或4级不良反应发生率更高，包括中性粒细胞减少和腹泻。联合队列中有19例患者因不良反应中断治疗。
文章最后认为，可以对GS阳性三阴性乳腺癌患者进行靶向治疗，支持利用新辅助临床试验进行生物学标志验证及药物开发，但是也强调毒性风险。未来的针对三阴性乳腺癌靶向治疗的新辅助临床试验应认真考虑这些因素。
JCO：癌症化疗引起认知障碍
癌症相关认知障碍（CRCI）是接受化疗的乳腺癌患者的重要临床问题。需要全国范围的纵向研究来了解CRCI在特定认知领域的轨迹和严重程度。
最近，在美国国家癌症研究所社区临床肿瘤学研究计划中，研究人员进行了一项全国性前瞻性观察性研究，总体目标是评估从开始化疗前（A1）后（A2）至化疗后6个月（A3），接受化疗的乳腺癌患者（I-IIIC期）特定认知领域的轨迹。对照组在同一时间点等效评估。
该研究的主要目的是使用剑桥神经心理学测试自动电池延迟匹配样本测试，通过包括A1，A2和A3的纵向混合模型，调整年龄，教育，种族，认知储备评分，基线焦虑和抑郁症状，来评估视觉记忆。研究人员还通过计算机化，基于纸张和基于电话的认知测试，评估了CRCI在记忆的其他方面以及注意力和执行功能方面的轨迹。
该研究总共评估了580名乳腺癌患者（平均年龄53.4岁）和363名对照（平均年龄52.6岁）。在延迟匹配样本测试中，纵向混合模型结果显示出显着的逐个时间效应（P <.005）。患者认知从化疗前（A1）到化疗后6个月（A3； P = .005）随时间下降，但对照组没有变化（P = .426）。患者和对照组之间的差异也很显着，患者认知下降而对照组并没有（P = .017）。计算机化，标准和电话测试的其他几种模型表明，与化疗前和化疗后到化疗后6个月的对照相比，患者的表现明显更差。
这项全国范围的研究表明，乳腺癌患者的CRCI在化疗后至少6个月会影响多个认知领域。
JCO：Lurbinectedin治疗BRCA突变转移性乳腺癌
Lurbinectedin是蛋白质编码基因活化转录的选择性抑制剂。JCO近期发表了一篇文章，报道了Lurbinectedin治疗转移性乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验结果。
作者根据BRCA1/2状态将患者分为两组：BRCA1/2突变（A组，n=54）以及未选择（BRCA1/2野生型或未知，B组，n=35）。主要的研究终点是客观缓解率（根据RECIST进行判断）。作者还对Lurbinectedin耐药机制（包括外显子测序，n=13以及BRAC1/2突变肿瘤PDX模型）进行了研究。研究结果表明，A组总缓解率为41%，B组总缓解率为9%。A组中，中位无进展生存期为4.6个月，中位总生存期为20.0个月。携带BRCA2突变的患者总缓解率为61%，中位无进展生存时间5.9个月，中位总生存时间为26.6个月。最常见的非血液学不良反应为恶心和疲劳。中性粒细胞减少是最常见的严重血液学不良反应。外显子测序结果表明7例原发或继发耐药的肿瘤中有4例存在与核苷酸切除修复通路有关的基因突变。体内实验表明，Lurbinectedin耐药及顺铂耐药的PDX模型对顺铂联合Lurbinectedin敏感。
文章最后认为，Lurbinectedin对携带BRCA1/2突变的患者具有活性。携带BRCA2突变的患者治疗反应及生存期均值得引起重视。需要对这些转移性乳腺癌患者进行进一步的临床验证。
JCO：Epacadostat 联合 Pembrolizumab治疗晚期实体瘤
肿瘤可通过上调IDO1酶来逃避免疫监视。Epacadostat是一种有效且高度选择性的IDO1酶抑制剂。Pembrolizumab是一种PD1抑制剂。ECHO-202 / KEYNOTE-037试验评估了epacadostat联合pembrolizumab治疗晚期实体瘤患者的效果。I期试验主要报告最大耐受剂量，安全性，耐受性，初步抗肿瘤活性和药代动力学结果。
患者接受递增剂量的口服epacadostat（25，50，100或300 mg）联合静脉注射pembrolizumab 2 mg / kg或每3周200 mg治疗。研究最终纳入62名患者，未达到epacadostat与pembrolizumab联合治疗的最大耐受剂量。52名患者（84％）出现治疗相关不良事件（TRAE），主要包括疲劳（36％），皮疹（36％），关节痛（24％），瘙痒（23％）和恶心（21％）。24％的患者出现了3/4级TRAE。7名患者由于不良事件中断治疗。未出现TRAE导致的死亡。II期评估的推荐剂量为Epacadostat 100 mg每天两次联合pembrolizumab 200 mg每3周。在22例黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾细胞癌，子宫内膜腺癌，尿路上皮癌和头颈部鳞状细胞癌患者中，12例（55％）出现客观缓解（根据RECIST1.1判断）。
文章最后认为，Epacadostat与pembrolizumab联合用药具有良好的耐受性，并且在多种晚期实体瘤中具有抗肿瘤活性。
JCO：Teliso-V治疗实体瘤的首次人体研究
最近，研究人员报道了首次评估telisotuzumab vedotin（Teliso-V）的人体研究。该药物以前称为ABBV-399，是一种抗c-Met单克隆抗体ABT-700和单甲基auristatin E的抗体-药物偶联物。
对于剂量递增，研究人员在8个队列（0.15至3.3mg / kg）中分别招募了3至6名患有晚期实体瘤的患者。剂量-扩展阶段招募了具有c-Met过表达肿瘤的非小细胞肺癌（NSCLC）患者（c-Met阳性；免疫组织化学膜H-评分≥150）。患者在第1天静脉注射Teliso-V单一疗法，每3周一次。期间，研究人员测定安全性，耐受性，药代动力学和最大耐受剂量。
此次研究共招募了48名患者（中位年龄，65岁； 35.4％NSCLC；中位数为4种之前的治疗）。 3.0mg / kg（n = 9）和3.3mg / kg（n = 3）组中的一名患者经历剂量限制性毒性。尽管未正式确定最大耐受剂量，但建议的II期剂量基于总体安全性和耐受性定义为2.7 mg / kg。
最常见的治疗后出现的不良事件（任何等级）是疲劳（42％），恶心（27％），便秘（27％），食欲下降（23％），呕吐（21％），呼吸困难（21％），腹泻（19％），外周性水肿（19％）和神经病变（17％）。最常见的Teliso-V相关≥3级不良事件为疲劳，贫血，中性粒细胞减少和低蛋白血症（各4％）。
Teliso-V和总抗体药代动力学近似剂量成比例，平均谐波半衰期各为2至4天。
前瞻性筛查确定了58例NSCLC患者中的35例（60％）为c-Met阳性。在接受Teliso-V 2.4至3.0 mg / kg治疗的16例c-Met阳性NSCLC患者中，3例（18.8％； 95％CI，4.1％至45.7％）达到部分缓解（中位反应持续时间4.8个月，中位无进展生存期，5.7个月； 95％CI，1.2个月至15.4个月）。没有其他患者有过反应。
Teliso-V单一疗法显示出良好的安全性和耐受性，并且在c-Met阳性NSCLC患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性证据。
JCO：改善结直肠癌预后从健康的饮食开始
美国癌症协会（American cancer Society）的一项新研究显示，遵循健康饮食的结直肠癌患者死于结直肠癌及其他原因的风险较低，甚至是那些在确诊后改善了饮食的患者也是如此。
美国有140多万结直肠癌（CRC）幸存者。以往的研究表明，饮食质量对疾病预后有很大的影响，并且一些诊断前和诊断后的饮食成分与CRC患者的生存率有关。但是评估总体饮食质量和CRC特异性死亡率的饮食模式的研究是不一致的，这使得为CRC幸存者制定基于证据的建议变得困难。
为了解更多信息，由美国癌症协会博士后研究员Mark A. Guinter博士领导的研究人员回顾了美国癌症协会大型前瞻性癌症预防研究- II (CPS-II)营养队列中2，801名被诊断为CRC的男性和女性的数据。他们发现，那些诊断前和诊断后饮食符合美国癌症协会(American Cancer Society)关于预防癌症的营养和身体活动指南的患者，其全因死亡率和CRC特异性死亡率较低。
与ACS饮食建议最为一致的诊断前饮食组，相比对照组，全因死亡率降低22%， CRC特异性死亡率也有显着反向趋势。诊断后的饮食模式也与死亡风险显着相关。与ACS评分最低的患者相比，ACS评分最高的患者CRC死亡率降低了65%，所有原因导致的死亡率降低了38%。
因此，他们得出结论：饮食质量可以作为改善CRC患者预后的一种潜在方法。
迄今为止，还没有单独的研究评估CRC幸存者中病前和诊断后饮食质量变化与死亡率风险的关系，这项研究是第一个。Mark A. Guinter博士如是说。
总的来说，研究结果证明了，诊断后的高饮食质量，即使以前很差，也可能与较低的死亡风险有关。这无疑赋予了临床医生另一个使命，在规范合理地为患者制定治疗方案之后，必须担负起一个帮助患者改变与健康生活方式格格不入的生活习惯，以期最大幅度地改善结直肠癌的预后。
备注：ACS饮食建议包含食用多种水果和蔬菜，粗粮比精粮多，以及少量的红/加工肉类。
JCO：Pembrolizumab和聚乙二醇化干扰素α-2b在晚期黑色素瘤中的Ib / II期研究
对于用PD-1抑制剂治疗的程序性死亡-1（PD-1）初始晚期黑素瘤患者，34％至37％的患者报告了客观反应。预先存在的CD8 + T细胞浸润和干扰素（IFN）基因特征与对PD-1阻断的反应相关。最近，研究人员报告了在PD-1初始转移性黑素瘤患者中使用pembrolizumab /聚乙二醇化（PEG）-IFN组合的Ib / II期研究。
研究人员使用改进的毒性概率间隔设计，在3个队列中分别对4名患者进行剂量递增的PEG-IFN（1，2和3μg/ kg /周）治疗，而pembrolizumab在Ib期每3周给予2mg / kg剂量。31名患者参加了II期临床试验。该临床试验的主要目标是剂量限制毒性的安全性和发生率。次要目标包括客观反应率，无进展生存期（PFS）和总生存期。
43名患有IV期黑素瘤的患者参加了Ib和II期临床试验，并被包括在分析中。在数据截止日期（2017年12月31日），中位随访时间为25个月（范围，1至38个月）。所有患者至少经历过一次不良事件； 43例患者中有21例（48.8％）发生3/4级治疗相关不良事件。在43名可评估的患者中，在所有三个剂量水平上观察到客观反应。客观反应率为60.5％，46.5％的患者表现出持续的反应。所有患者的中位PFS均为11.0个月，而应答者未达到中位数PFS。所有患者的中位总生存期仍未达到。 2年PFS率为46％。
Pembrolizumab / PEG-IFN显示出可接受的毒性特征，具有在PD-1初始转移性黑素瘤中进行临床治疗的希望。这些结果支持在该疾病中进一步研究pembrolizumab / PEG-IFN组合的基本原理。
JCO：BRAF抑制治疗BRAF V600突变胶质瘤
BRAF V600突变常见于几种胶质瘤亚型，包括星形细胞瘤（PXA）和神经节细胞瘤，在胶质母细胞瘤中较少见。JCO近期发表了一篇文章，研究vemurafenib（一种BRAF V600的选择性抑制剂）治疗存在BRAF V600突变的胶质瘤患者的活性。
VE-BASKET主要研究BRAF V600 突变非黑色素瘤癌症。存在BRAF V600 突变的胶质瘤患者接受vemurafenib 960mg，每天两次持续治疗直到病情进展，退出研究或无法忍受的不良反应。主要研究终点包括客观缓解率，无进展生存期，总生存期和安全性。研究纳入脑胶质瘤患者24例，包括恶性弥漫性胶质瘤（n = 11；），PXA（n = 7），间变性神经胶质瘤（n = 3），星形细胞瘤（n = 2）和高级别神经胶质瘤（n = 1）。客观缓解率为25％，中位无进展生存期为5.5个月。在恶性弥漫性胶质瘤患者中，最佳的治疗反应包括一例部分缓解和五例病情稳定，其中两例患者疾病稳定持续时间超过1年。在PXA患者中，最佳治疗反应包括一例完全患者，两例部分缓解和三例病情稳定。患有星形细胞瘤和间变性神经节细胞瘤患者中观察到部分缓解。vemurafenib的安全性与之前发表的研究一致。
文章最后认为，vemurafenib在部分BRAF V600 突变的胶质瘤患者具有持久的抗肿瘤活性。需要进一步研究以确定vemurafenib在原发性脑肿瘤患者中的使用方案，并明确不同组织学亚组间差异反应的机制。
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