NRCO：2012年急性髓系白血病研究进展

在2013年2月出版的《自然评论:临床肿瘤学》(Nature Review Clinical Oncology)杂志上，发表了美国俄亥俄州立医院Clara D.Bloomfield博士等人的一篇述评文章，该文对2012年急性髓系白血病治疗相关研究进行了评论。

尽管目前急性髓系白血病(AML)患者-尤其是年轻患者的结局取得了显着改善，但对于多数患者而言，它仍是一种不治之症。在2012年期间，法国急性白血病学会(ALFA) 发表了一份关于临床III期随机临床试验(ALFA?0701)的报告，这份报告有望对AML患者的治疗产生影响，该研究面向278例之前未接受过治疗的新发AML患者(患者年龄为50-70岁)，对吉妥单抗(GO)联合化疗的治疗方案进行了评价。

GO是一种由人源化抗CD33单克隆抗体与卡奇霉素(calicheamicin)组成的缀合药物，该药靶点为常在AML 患者中检测到的CD33阳性白血病细胞。研究人员对GO进行了分次给药，已达到较高的累积剂量，并达到可接受的毒性水平。对患者采用常规诱导治疗结合或不结合GO的治疗方案，并根据完全缓解或完全缓解及血小板不完全缓解(CRp)情况，进行两个阶段结合或不结合GO的巩固治疗。

观察发现，两组患者在完全缓解率及CRp方面并无差异，但GO治疗组患者在无复发生存期及整体生存期方面明显较长(表1)。特别指出的是，对于携带良好或中等风险遗传型的患者，GO取得的良好效果较强，而不良遗传型患者则未能从GO中取得临床获益。对于接受GO治疗的患者，因治疗而导致的嗜中性白血球减少症及白血球减少症时间有所延长，这与研究预期一致；对于其他研究认为与GO存在关联的静脉闭塞症，在139例患者中出现了3例。

同样在2012年期间，英国医学研究理事会(MRC) AML16临床试验结果表明，对于研究队列中占多数的老龄(中位年龄为67岁)AML或骨髓增生异常综合征MDS)患者，单剂量GO联合诱导治疗与患者结局改善之间存在关联。在之前主要针对年轻AML患者(中位年龄为49岁)进行的MRC(AML15)临床试验中，诱导治疗过程中使用单剂GO在整体生存率方面具有优势—该结果与ALFA结论一致—这种优势在良好风险遗传型患者中最为明显，或对于中度风险遗传性患者，存在更为明显的趋势。

与此相反，根据一份发表于2009年的会议摘要，美国西南肿瘤组S0106临床试验表明，GO并未取得良好疗效，在该研究中，接受GO治疗的患者在诱导治疗过程中出现的致命性事件发生率高于未接受GO治疗的患者(5.8%vs 0.8%; P = 0.002)。随后在2010年，GO被迫退出美国市场。临床II期试验结果表明，在142例首次复发的AML患者中，GO治疗可获得30%的缓解率，基于这些结果，GO于2000年获FDA批准。尽管如此，该批准的附加条件为，上市后研究可对其临床获益进行证实。尽管某些国家对GO做出了入市许可，但基于不佳的风险获益比，2008年欧洲药品管理局(EMA)拒绝对GO给予批准。尽管如此，根据最近的研究报告，特别在GO联用诱导治疗的情况下，GO可促进AML的治疗。尽管尚未确定最佳剂量方案和最可能取得获益的患者人群，但对所有年龄段AML患者而言，目前处于研究阶段的GO及其他CD33抗体有可能对其治疗过程产生影响。

过去几十年间，在60-65岁及以上年龄段AML患者治疗方面鲜有改善。该年龄段患者群缺乏进展的一个原因是，缺乏除密集化疗外的其他替代治疗手段。去甲基化药物地西他宾(一种替代治疗药物)于2012年获得EMA批准，用于治疗新确诊的≥65岁以上或不适于接受常规化疗的AML患者治疗。此前(2006年)FDA批准地西他宾用于MDS患者治疗，但2012年FDA拒绝对该药在AML方面的扩展应用给予批准。FDA 和EMA 的裁决依据均为Kantarjian等人的相关研究，在该研究中，485例≥65岁的新确诊AML患者接受了地西他宾(每天20 mg/m2daily每4周给药5天)治疗，或根据其意愿进行治疗(支持性治疗或低剂量阿糖胞苷治疗)。与替代性联合治疗手段相比，地西他宾与较高的完全缓解率和CRp (7.8% vs 17.8%; P = 0.001)及较长的整体生存时间(中位时间5.0 个月vs7.7个月)有关。预定义的初步分析表明，这种整体生存时间方面的差异并不显着(HR 0.85, 95% CI 0.69–1.04;P = 0.108)，但1年后更新的计划外分析结果则证明差异具有显着性(HR 0.82, 95% CI 0.68–0.99;P = 0.037)。

作出拒绝批准的裁决部分是因为未达到整体生存率主要终点。而鉴于老龄患者缺乏其他治疗手段，并且地西他宾的毒性相对较低，EMA对于该药的临床获益给予了认可。值得关注的是，研究人员发现，对于美国东部肿瘤协作组(ECOG)功能状态评分为2、骨髓原始细胞>30%或遗传型风险中等的≥75 岁新发AML患者，通过地西他宾治疗在整体生存率方面取得的获益最大。另外一项发表于2012年的研究报告认为， >60岁的单体型AML患者也可从地西他宾治疗中获益。这两项研究均突出了确定从地西他宾治疗中最可能获益患者的重要性。对于未来的临床应用，重要的是需对这些患者群体进行细化，如设计出包括地西他宾在内的联合治疗方案，以及确定该药在接受低强度治疗及同种异体造血干细胞移植(HSCT)中的“桥梁”作用。

同种异体HSCT在AML治疗中发挥了重要作用。成功治疗的关键要素为受供体T细胞及自然杀伤细胞调节的抗白血病细胞作用。自然杀伤细胞的功能受到细胞膜上的杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)控制，不同个体间KIR各异。在KIR中，KIR2DS1可为HLA-C2所结合，后者可对自然杀伤细胞功能进行调节。对于至少有一种HLA-C1等位基因(HLA?C1/C1 or HLA?C1/C2)KIR2DS1表达呈阳性的个体，分离到的自然杀伤细胞呈活化状态，而杂合子HLA-C2 (HLA?C2/C2)个体中分离的细胞则为低反应能力。因此，根据KIR2DS1及HLA?C基因型，对移植供体与受体间进行配型有望增加抗白血病效能。

事实上，Venstrom等人在一项回顾性研究中对该假设进行了检验，该研究共考察了1,277例AML患者及无关供体。与供体KIR2DS1呈阴性的患者相比，KIR2DS1供体为阳性的患者具有较低的累积复发率(CIR，HR0.76, 95% CI 0.61–0.96; P = 0.02)。KIR2DS1供体为阳性且基因型为HLA?C1/C1或 HLA?C1/C2，而非HLA?C2/C2的患者可获得较低的CIR(HR 0.46, 95% CI 0.28–0.75; P = 0.002)及较长的无复发生存时间(HR 0.68, 95% CI 0.47–0.98; P = 0.05)。因此，与从KIR2DS1阴性供体获得的移植物相比，自存在HLA?C单错配的KIR2DS1阳性供体获得的同种异体移植物，与较低CIR存在关联(HR0.40, 95% CI 0.20–0.78; P = 0.007)。整体而言，Venstrom等人的研究凸显了HSCT后，自然杀伤细胞在预防AML复发方面的临床重要性。尽管对于受体中KIR-配体相互作用及自然杀伤细胞的活性动力学，以及对于移植物抗宿主疾病进展过程中的影响尚需进一步研究，但现有数据表明，对供体KIR基因进行分型以及对HLA进行分类均有益处。

基因表征极大地改善了相关治疗策略。而新一代测序技术则为更深入考察AML基因异质性提供了可能。例如，Welch等人对12例细胞遗传学正常、未发生突变的AML患者(FAB M1)，以及12例PML–RARA阳性的急性早幼粒细胞白血病患者(FAB M3)进行了全基因组测序。根据该分析结果，共鉴定出10,563种体细胞变异体，其中319种位于287种基因的编码区部位。此外，面向另外84例AML患者(FAB M1或FAB M3)，对新鉴定出的AML突变基因，以及此前认为受到影响的基因进行了分析，其目的是鉴别出反复性突变及最可能对发病机制存在影响的相关基因。在AML FAB M1 及FAB M3中，共有9种基因为反复性突变：FLT3、NRAS、WT1、TTN、PKD1L2、CACNA1E、DNAH9,、ANKRD24及、PHF6。13种基因仅在AML FAB M1中发生突变(NPM1, DNMT3A, IDH1, IDH2, TET2, ASXL1, RUNX1, PTPN11, DIS3, KIT, SMC1A, SMC3 and STAG2)。在这些突变中，尚未针对AML患者对其中的某些突变进行大型队列研究。

研究人员证明，健康个体中的造血干细胞或祖细胞(HSPC)突变数量与AML患者突变数量相当，且随年龄的增长而出现增加。Welch等人的研究数据表明，在诸多AML病例的HSPC中，仅有一种或少数几种驱动型突变，而HSPC中原本即存在着数百种类似“乘客”突变的随机突变。对突变本身，AML分子和通路的精确衍化过程以及白血病克隆进行的考察，将会是目前及未来治疗过程的一个目标。

在2012年期间，两种在研多年的药物，GO及地西他宾在AML患者生存获益方面，表现出了其各自的优势。这两种药物为患者提供了更多的治疗选择，尤其满足了老龄AML患者的需求。此外还揭示了同种异体HSCT的潜在进展方向，根据KIR基因型及HLA分类对供体受体配型，可改善由自然杀伤细胞调节的抗白血病细胞功能。

通过新一代测序技术，也增加了人们在AML突变类型方面的知识。尽管多数发现的应用意义尚需进一步检验，但最终会促进新型治疗方法的形成。我们期望，2013年将会出现更多AML新药物，尤其是以激酶和外基因突变为靶点的相关药物临床疗效数据。此外，最可能从个体化治疗过程中获益的患者群体将会得到进一步细化。根据白血病母细胞基因畸变而分层的临床试验正在进行之中，有望进一步推动个体化治疗进展并改善患者结局。

与白血病相关的拓展阅读：

• PNAS：选择性清除急性骨髓性白血病干细胞的潜在新药
• JNCI：同时靶向治疗BCR-ABL和JAK2或能改善慢性髓细胞性白血病患者预后
• Lancet Oncol：Tosedostat可有效治疗复发或难治性急性髓细胞性白血病老年患者
• Nat Med:研究发现急性淋巴细胞性白血病复发机制
• Dev Cell：预防白血病有新招 蛋白平衡很重要
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doi:10.1038/nrclinonc.2012.239

PMC:
PMID:

Acute myeloid leukaemia in 2012: En route to improved treatment options
 

Heiko Becker & Clara D. Bloomfield

Despite considerable improvements in outcome—particularly in younger patients—acute myeloid leukaemia (AML) remains a fatal disease for most patients. In 2012, a report from the Acute Leukemia French Association (ALFA)1 is likely to affect the treatment of patients with AML.