Lancet Oncology: 阻碍DNA修复的新途径药物与化疗相结合可以抑制卵巢癌

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是卵巢上皮性癌中最常见的一种，恶性程度较高，容易出现转移，因此大多数患者就诊时已属晚期。当然也有少部分患者由于偶然的因素被早期发现，治愈率接近100%。近日，一项针对HGSOC的新研究表明，在其第一个随机临床试验中，一种针对维持癌细胞顽强生长和分裂所需的一种蛋白质——ATR的药物在与常见卵巢癌患者的化疗联合应用中显示出相当大的优势。

这项研究在美国达纳法伯妇科肿瘤转化研究主任，医学博士康斯坦蒂诺普洛斯（Panagiotis A Konstantinopoulos）的领导下，并于6月15日发表在《柳叶刀·肿瘤学》上。题目为“Berzosertib plus gemcitabine versus gemcitabine alone in platinum-resistant high-grade serous ovarian cancer： a multicentre， open-label， randomised， phase 2 trial”

在这项多中心、开放标签、随机的第2阶段研究中，研究人员在美国实验治疗学临床试验网络的11个中心招募了患有复发性、铂耐药的高级别浆液性卵巢癌的女性，并在东方肿瘤合作组招募了在铂敏感的环境中接受过无限的细胞毒性治疗，但在铂耐药的环境中没有接受超过一种细胞毒性治疗的女性。在2017年2月14日至2018年9月7日期间，他们对招募到的88名患者进行了评估，并选择了70名患者作为受试对象，并将她们随机分配到单独使用吉西他滨（36名患者）和吉西他滨联合贝佐塞提布（34名患者）治疗。

受试患者被随机分配为两组后，在第1天和第8天接受静脉注射吉西他滨（1000 mg/m 2），或在21天周期的第2天和第9天接受吉西他滨加静脉注射贝佐塞提布（210 mg/m2），直到病情恶化或出现不可耐受的毒性。使用Theradex交互式网络响应系统集中进行随机分组，按无铂间隔分层，排列块大小为6。在中心随机分组之后，患者和研究者对治疗任务已知情。研究的主要重点是评估无进展生存率，并对所有接受了研究药物的患者进行分析。

研究显示：吉西他滨联合贝佐塞提布组的中位随访时间为53.2周，单独使用吉西他滨组为43.0周。吉西他滨联合贝佐西汀组的中位无进展生存期为22.9周，单独使用吉西他滨组为14.7周。最常见的与治疗相关的3级或4级不良反应是中性粒细胞计数下降（单独使用吉西他滨组的36例患者中有14例[39%]，而吉西他滨联合贝佐西汀组的34例患者中有16例[47%]）和血小板计数下降（2例[6%]比8例[24%]）。单独使用吉西他滨组有10例（28%）出现严重不良反应，吉西他滨联合贝佐塞提布组有9例（26%）出现严重不良反应。单独使用吉西他滨治疗组有1例因败血症而死亡，而吉西他滨联合联合贝佐塞提布治疗组有1例因肺炎而死亡。

结果表明：单用吉西他滨治疗的患者中位无进展生存期估计为14.7周。接受吉西他滨和贝佐塞提布联合治疗的患者为22.9周。在铂类耐药率最高的肿瘤患者（即那些在铂类药物化疗后3个月内进展的患者）中，差异甚至更大：吉西他滨组为9周，吉西他滨联合贝佐塞提布组为27.7周。两组治疗的副作用大体相似。然而，接受联合治疗的患者更容易或产生血小板水平低的情况。

康斯坦蒂诺普洛斯解释说：“癌细胞肆无忌惮的增殖给DNA复制过程带来了巨大的压力。”ATR可以帮助他们克服这种压力：它的作用是协调细胞周期的停止，以检查DNA是否完整或是否需要修复。抑制ATR的药物剥夺了肿瘤细胞的这种修复能力，因此在某些癌症的治疗中可能特别有效。”

研究人员表示，这是首次针对任意种类肿瘤的ATR抑制剂进行的随机研究。本研究表明，在治疗铂耐药的高级别浆液性卵巢癌时，将贝佐塞尔提布联合吉西他滨进行治疗是有益的。基于以上情况，这一组合的治疗值得进一步的研究。

原始出处：

Panagiotis A Konstantinopoulos， et al. Berzosertib plus gemcitabine versus gemcitabine alone in platinum-resistant high-grade serous ovarian cancer： a multicentre， open-label， randomised， phase 2 trial. The Lancet Oncology， 2020. DOI：https：//doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30180-7.