【话险危夷】输注低剂量氯胺酮对开胸心脏手术患儿使用阿片类药物的影响：一项随机对照双盲研究

背景：儿童开胸心脏手术与内分泌和神经应激反应相关，这些反应对心肺系统产生不利影响，导致高发病率和死亡率的风险。高达 75% 接受心脏手术的患儿会出现中度至重度的术后疼痛，主要来自胸骨切口，其次是纵隔引流管部位。

小儿心脏手术术后疼痛控制不当可能导致慢性疼痛综合征。使用阿片类药物是小儿心脏手术疼痛控制的基石。为了减低对手术引起的代谢、神经激素及循环的应激反应，需要使用大剂量阿片类药物，但会导致恶心呕吐、瘙痒、肠梗阻、尿潴留及术后拔管时间延长等不良反应。

儿童心脏手术围手术期的阿片类药物的节约使用策略，如静脉注射对乙酰氨基酚、布洛芬和区域神经阻滞，是加速康复方案的重要组成部分。

氯胺酮是一种非阿片类镇痛药，通过拮抗N -甲基- D-天冬氨（NMDA）受体来发挥作用。亚麻醉剂量的氯胺酮已被证明可有效控制急性术后疼痛。有研究报道围手术期静脉注射氯胺酮可使阿片类药物的消耗量减少达50%，尤其是在胸外手术、开腹手术和骨科手术中。围手术期持续输注氯胺酮的镇痛效果优于单次静脉推注。

尽管据报道在成人的非心脏手术中，输注低剂量氯胺酮可有效减少阿片类药物用量，但在心脏手术的结果却不明确，一些研究说其有效，另一些研究则认为没有。在儿童中，输注低剂量氯胺酮对阿片类药物的节约效应已在泌尿外科手术和肿瘤患儿中得到证实。

本文章研究了一项关于输注低剂量氯胺酮对接受开胸心脏手术儿童的围手术期阿片类药物用量和术后恢复的影响，并发表于《Journal of Clinical Anesthesia》。

1、研究方法

（1）研究对象

纳入标准：2-12岁的美国麻醉医师协会（ASA） II级接受择期开胸心脏手术的患儿。

排出标准：二次心脏手术、氯胺酮过敏、肾功能不全、肝病、心力衰竭和中度至重度肺动脉高压的患儿。

（2）研究内容

术前口服0.5 mg/kg 咪达唑仑并常规监护。根据患儿的年龄和静脉管路情况，选择使用50%氧气和空气的七氟醚或静脉注射丙泊酚（2 mg/kg）进行麻醉诱导。诱导为静脉给予芬太尼（1- 2μg/kg）和咪达唑仑（0.05 mg/kg），罗库溴铵（0.9 mg/kg），而后置入合适尺寸的无套囊气管导管。用碘伏消毒皮肤，无菌铺巾，置入中心静脉导管和外周动脉导管。使用Foley导管监测尿量，并监测鼻咽和直肠温度。麻醉维持：七氟醚(0.9%-2%)+罗库溴铵(5μg/kg/m) +芬太尼（1μg/kg/h）。根据需要给予增加芬太尼2μg/kg，维持平均动脉压和心率不超过基础值的20%。

氯胺酮组患儿切皮前静脉推注氯胺酮0.3 mg/kg，术中以0.25 mg/kg/h持续输注，术后以0.1 mg/kg/h持续输注24 h。对照组给予等量生理盐水静脉推注和持续输注。

正中胸骨劈开进行手术时给予肝素300-400IU/kg，活化凝血时间> 480s全身肝素化后开始体外循环（CPB）。体外循环时体温维持35℃，红细胞压积25%-35%。CPB期间采用丙泊酚维持麻醉。心脏复跳后，重新机械通气。脱离CPB标准为：体温正常、血流动力学稳定、心肌收缩力良好、动脉血气和电解质基本正常以及启动血管活性药物（如有必要）。

手术结束时，患儿带气管插管送入ICU，同时使用丙泊酚（4 mg/kg/h）维持镇静。术后按方案静脉给予对乙酰氨基酚（15 mg/kg/8 h）和吗啡（0.05 mg/kg/6 h）进行镇痛。术后1、2、6、12、18、24 h采用改良疼痛评分（modified objective pain scores, MOPSs）评估患儿静息疼痛情况。MOPS包括5个要素（哭泣、运动、情绪、体位和言语表达），评分范围为0（最小疼痛）- 10分（最严重疼痛）。静息MOPS>3时，静脉注射芬太尼（1mg/kg）补救镇痛。

符合以下标准后拔除气管导管：意识状态良好，最低血管活性支持下血流动力学稳定，体温正常，无活动性出血，自主呼吸规律，吸气平台压<15 cmH2O，FiO2 <0.5时动脉血气可接受。如果患儿意识清醒，不需要呼吸支持，不需要正性肌力药物支持且血流动力学稳定，则转入病房。

结局指标：主要结局指标为术后24小时内芬太尼总用量。次要结局指标包括拔管后1、2、6、12、1h和24 h的MOPS，术中芬太尼总剂量，拔管时间，首次使用镇痛药时间，ICU住院时间，以及瘙痒和呕吐、再次插管、复视和幻觉等并发症的发生率。拔管时间为从手术结束至拔管时间的测量，首次要求镇痛的时间为从拔管至患儿要求补救镇痛时间的测量。

（3）统计学方法

采用G*Power version 3.1.9.2 （Kiel University, Kiel, Germany）确定样本量。由于没有类似的研究，因此采用预试验的结果来计算所需的样本量。在预研究中，术后24 h芬太尼用量氯胺酮组为12±3.2μg/kg，对照组为15±4.5μg/kg。我们假设术后第一个24小时芬太尼消耗量的临床显著差异至少为3μg/kg。使用t检验比较两个独立均值之间的差异，α为0.05时，功效为90%，效应量为0.76，所需的样本量为每组30例患儿。每组增加了4例患儿以避免脱组。因此，最终数量增加至68例（每组34例）。  

使用IBM SPSS Statistics for Windows，版本22.0 （IBM公司，Armonk，NY，USA）进行数据分析，研究组之间的统计学差异。所有统计分析均采用95%置信区间和p < 0.05的显著性水平。

使用Kolmogorov-Smirnov和Shapiro-Wilk检验评估数据正态性。定量数据以平均值±标准差表示。分类数据以频率、数量和比例的形式报告。非参数数据采用中位数（范围）描述。组间MOPS比较采用Mann-Whitney U检验，计量资料比较采用独立样本t检验，计数资料采用卡方检验。

2.研究结果

（1）2020年4月至2023年6月，筛选出符合条件的患儿80例；8例患儿不符合纳入标准，2例患儿家长拒绝参与，剩余70例患儿随机分为氯胺酮组（n = 35）和对照组（n = 35）。对照组1例患儿再次行手术后排除。因此，氯胺酮组35例患儿和对照组34例患儿完成了试验。（见图1）

（2）在患儿特征、手术特征和先天性心脏病类型方面，氯胺酮组和对照组之间没有观察到显著差异。（表1）

（3）在主要结局指标方面，氯胺酮组患儿在术后第一个24小时内芬太尼累积平均（SD）消耗量（12.09 [3.2]μg/kg）显著低于对照组患儿（20.97 [4.6]μg/kg)（p < 0.05)；术中芬太尼用量、首次使用镇痛药时间、拔管时间和ICU住院时间。（见表2）

（4）氯胺酮组术中芬太尼用量明显低于对照组（7.86±1.55 vs 13.82±4.65μg/kg, p <0.05）。氯胺酮组患儿要求第一次补救镇痛的时间明显长于对照组（3.28±1.19 vs 2.05±0.74 h, p < 0.05）。氯胺酮组和对照组的拔管时间和ICU住院时间没有差异。氯胺酮组患儿在所有评估时间点的静息时 MOPSs 显着低于对照组患儿（p <0.05) 。(见图2）

（5）两组呕吐和瘙痒的发生率相似，两组均无患儿需要再次插管，也无复视或幻觉。（见表3）

3.研究结果

输注低剂量氯胺酮可减少接受开胸心脏手术的儿童术中和术后阿片类药物的用量及降低术后疼痛评分，同时本研究发现输注低剂量氯胺酮与主要副作用（恶心呕吐、复视等）无关。

话险危夷·述评

这是迄今为止第一个评价围手术期输注低剂量氯胺酮对开胸心脏手术患儿术后阿片类药物用量影响的随机临床试验。输注低剂量氯胺酮显著减少术后24 h内芬太尼用量、术中芬太尼用量和MOPSs。在研究中，两组在拔管时间和相关并发症发生率之间没有观察到差异。

尽管心脏手术方式和麻醉药物有了很大的进步，但接受择期心脏手术的患儿仍然存在中到重度的术后疼痛。近年来，多模式镇痛方案已被麻醉医师用于改善功能恢复、减轻术后疼痛和缩短住院时间。NMDA受体拮抗剂作为镇痛药可能有特殊帮助，因为它们可以减少伤害感受途径的敏化，防止阿片类药物相关致痛系统的激活，并减少阿片类药物耐受和痛觉过敏。

当静脉给药时，氯胺酮可作为一种非竞争性NMDA受体拮抗剂发挥镇痛作用。区分低剂量氯胺酮和高剂量氯胺酮可防止痛觉过敏是至关重要的。肌内注射2 mg/kg或静脉或硬膜外注射1 mg/kg的推注剂量称为低剂量氯胺酮。研究表明，理想的氯胺酮镇痛剂量范围为0.15-0.5 mg/kg。目前认为超过 0.3 mg/kg 的氯胺酮剂量与不良反应的发生率增加有关，大于这个剂量可能导致精神症状。因此，许多专家认为0.15-0.3 mg/kg的推注和0.15-0.3 mg/kg/h的持续输注是安全有效的镇痛剂量。因此，患儿接受氯胺酮（0.3 mg/kg）静脉推注，术中以0.25mg/kg/h持续输注，术后以0.1mg/kg/h持续输注24小时。该给药方案在围手术期减少了阿片类药物用量并降低了术后疼痛评分且未引起相关的不良反应。

有一些临床研究评估了在成人心脏手术中输注低剂量氯胺酮对术后阿片类药物用量的影响。一项随机临床试验评估了S(+)-氯胺酮75μg/kg推注后，以1.25μg/kg/min持续输注48小时后，研究结果与本研究的结果一致。他们发现输注低剂量氯胺酮减少了术后阿片类药物的应用，但没有降低术后疼痛评分。Cogan等人发现在接受开胸心脏手术的患者中，输注低剂量氯胺酮并未减少术后阿片类药物用量或ICU住院时间，这与本研究的结果相反。Cameron等发现，在接受心脏搭桥的患者中，在切皮前给予0.5 mg/kg的氯胺酮推注，随后以0.5 mg/kg/h的速率输注至手术结束，并未降低阿片类药物的用量或术后疼痛评分。Xie等人最近对接受泌尿外科手术的儿童进行的一项研究表明，输注低剂量艾司氯胺酮显著降低了术后阿片类药物的用量和疼痛评分。Anghelescu等人在他们的回顾性研究中发现，在儿科和成人肿瘤患者中输注低剂量氯胺酮可减少阿片类药物的用量。

在非心脏手术，如脊柱侧凸手术、胆囊切除术、腹腔镜下胃切除术、鼻中隔成形术和骨科手术中，输注低剂量氯胺酮已被证明可降低术后阿片类药物用量和疼痛评分。Minoshima等人完成了一项36名接受脊柱侧凸矫形手术的患者，术中和术后给予48小时输注低剂量的氯胺酮，结果显示，在随后的48小时内输注氯胺酮减少了吗啡的使用。

在此研究中，尽管围手术期阿片类药物用量减少了，但输注低剂量氯胺酮并未缩短拔管时间。Cogan等人发现在成人心脏手术中输注低剂量氯胺酮并没有减少拔管时间，这与本研究结果一致。本研究中输注氯胺酮对ICU住院时间无影响，这与Cogan等和Cameron等临床试验的结果相似。

本研究中，尽管围手术期阿片类药物消耗量有所降低，但输注氯胺酮并没有减少与阿片类药物相关的呕吐和瘙痒。这与Seman等人在腹腔镜胃切除手术的患者中输注低剂量氯胺酮并不能降低恶心和瘙痒的发生率的研究结果一致。本研究中氯胺酮相关的复视或幻觉的发生率由于患儿数量相对较少且使用的氯胺酮剂量较小所以未观察到。大剂量推注氯胺酮（>2 mg/kg）和快速输注会增加了氯胺酮相关副作用的发生率，可通过降低初始推注剂量和输注速率来降低。

本研究的局限性。首先，本试验使用的是消旋氯胺酮，而不是其S（+）（-氯胺酮），一种氯胺酮异构体，后者是比消旋氯胺酮更强效的镇痛药；其次，本研究样本量较小且缺乏长期的术后疼痛评分，无法评估输注低剂量氯胺酮的实际副作用，且对开胸术后慢性疼痛发生率也法评估。因此，未来仍需大样本的多中心研究。

原始文献

Effect of Low-dose Ketamine Infusion on Opioid Consumption in Children Undergoing Open Cardiac Surgery: A Randomized Controlled Double-Blind Study [J]. Journal of Clinical Anesthesia 38(2024)2349-2355