妊娠期抗精神病药的使用

对于患有严重精神疾病如精神分裂症的妇女来说，孕期和分娩后的前6个月是复发的高风险期。许多受这些疾病影响的妇女越来越多地服用第二代抗精神病药物(SGAs)。此外，这些化合物批准使用的适应症已经扩展到精神障碍以外，包括抑郁症、焦虑症和注意力缺陷/多动障碍。在怀孕期间或计划怀孕时，妇女发现自己面临着是否继续或停止服用抗精神病药物的两难境地。在此背景之下，妊娠期是否应该停用抗精神病药？如果妊娠期继续使用抗精神病药，应该遵循哪些原则和方法？¹

妊娠期生理发生变化

▷ 妊娠期及围产期药物代谢特点

妊娠期及围产期孕激素升高，胃肠蠕动减缓，胃排空速度下降，药物通过小肠时间延长，致使部分药物可能被再吸收。肝脏解毒能力下降，药物与蛋白结合能力下降，游离药物量增加，活性增强，容易扩散进入胎盘或分泌到乳汁中。新生婴儿肝肾功能不成熟，出生时婴儿的细胞色素P450活性只有成人的一半；肾小球滤过率及肾小管分泌功能还不到成人20-40%。²

▷ 妊娠期肝药酶等代谢变化

在妊娠期间，细胞色素P450 (CYP) 1A2酶活性降低(如奥氮平或氯氮平的清除率降低)或CYP2D6活性升高(如利培酮或阿立哌唑的清除率升高)，需要调整剂量以保持稳定性或防止出现不良反应。抗精神病长效针剂绕过了一级代谢，达到了更稳定的血液水平，因此为妊娠期间更大的精神稳定性提供了治疗机会。³

产科并发症与疾病复发风险增高

▷ 产前并发症

患有精神分裂症的母亲及其子女似乎也存在较高的产科并发症风险。孕妇更容易   出现分娩期并发症，包括后代的小于胎龄儿（＜第3百分位）、低出生体重儿、早产的风险显著增加至5倍；出现血栓栓塞性疾病的风险增加了72%；出现先兆子痫的风险增加了84%。¹

▷ 疾病自身的风险

在怀孕期间突然停止治疗似乎是精神分裂症，复发的关键。数据显示，15、17岁的精神分裂症患者在停药后3个月内复发的风险增加了13倍。美国妇产科医师学会（ACOG）建议，为防止精神疾病的复发，不应在孕期停用抗精神病药。¹

未经治疗的精神分裂症使母亲在怀孕期间和产后期间面临非常高的复发风险。尽管大多数研究没有提供孕期药物暴露的数据，但精神分裂症与母亲和新生儿的产科并发症风险略有增加有关。孕产妇发病率可能与最糟糕的新生儿结局相关(死产、新生儿或婴儿死亡和智力残疾)。SGAs作为一种特殊的类型，与胎儿反复出现的缺陷增加无关。关于SGAs对儿童短期和长期神经发育的潜在影响的证据总体上仍然令人放心。¹

第二代抗精神病药的生殖安全性

▷ 第二代抗精神病药无重大致畸效应

美国麻省总医院妇女精神卫生中心等机构的研究者建立了“国家非典型抗精神病药妊娠登记处”，共招募了487名女性，其中303名受试者完成了研究，其年龄介于18-45岁之间，包括214名孕早期暴露于第二代抗精神病药者及89名对照。结果显示，暴露组与对照组的绝对风险并无显著差异（1.4% vs.1.1%）（见图1）。⁴

图1：比较暴露和未暴露于第二代抗精神病药物的婴儿发生重大畸形的几率

▷ 第二代抗精神病药的生殖安全性存在一定差异

一位来自丹麦的研究者纳入了23项研究，共涉及14,382名妊娠期暴露于SGAs的女性。回顾了常用抗精神病药对主要生育转归的影响。研究评估了先天性畸形、流产及死产、早产及小于胎龄儿、新生儿适应不良风险（见表1）。⁵

表1：妊娠早期使用抗精神病药物新生儿发病率⁵

妊娠期使用抗精神病药建议

在妊娠期间保持最低的临床有效剂量(如果可行，辅以治疗性药物监测)是必要的，以最小化对未出生婴儿的潜在风险。⁵

其它需要关注的问题

▷ 新生儿戒断综合征

怀孕期间接触药物有可能伤害后代。致畸效应是新生儿最可怕的不良后果，然而，由于母亲在怀孕期间服用药物，特别是在临近分娩时服用药物，也可能发生一系列不太为人所知的、通常是可逆的、急性的新生儿不良事件。一些处方药物，主要包括精神类药物，如阿片类药物、抗抑郁药、抗癫痫药和抗精神病药的影响可以部分解释为由分娩相关的母亲到婴儿药物中止造成的“戒断综合征”，症状包括饮食障碍、震颤、烦躁、张力减退/张力过高、呕吐和持续性大哭，这些症状在分娩后几个小时到1个月间发生。⁶

▷ 残余药效的影响

新生儿的神经和行为效应也可由残余药理学引起，效应的发生是由于药物在新生儿血液和组织中的积累。与特定药物类的毒性作用相关的各种症状通常在出生后几小时出现。⁶

总之，突然中断治疗将显著增加孕期精神疾病的复发风险，第二代抗精神病药无重大致畸效应，抗精神病的使用与产科并发症增多相关。对于精神分裂症的孕妇，最合理、危害最小的选择是使用最小剂量的SGAs维持疾病的治疗。

参考文献：

1. Tosato S，et al, A Systematized Review of Atypical Antipsychotics in Pregnant Women: Balancing Between Risks of Untreated Illness and Risks of Drug-Related Adverse Effects, J Clin Psychiatry ,2017,78(5):e477-e489.

2. 唐秋萍等, 孕产期及哺乳期精神障碍患者的精神药物应用,中华精神科杂志,2003,36：54-56.

3. Clinebell K,et al, Long-acting Risperidone Injections in a Pregnant Patient With Bipolar Disorder, Bipolar Disord ,2017,19(7):606-607.

4. Cohen L,et al, Reproductive Safety of Second-Generation Antipsychotics: Current Data From the Massachusetts General Hospital National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry, 2016,173(3):263-70.

5. Damkier P, et al. The Safety of Second-Generation Antipsychotics During Pregnancy: A Clinically Focused Review, CNS Drugs. 2018,32(4):351-366.

6. Convertino I, et al. Neonatal Adaptation Issues After Maternal Exposure to Prescription Drugs: Withdrawal Syndromes and Residual Pharmacological Effects,Drug Safety, 2016, 39(10):1-22.