Mol Cell:哈尔滨工业大学何元政团队揭示粘附GPCR激活和G蛋白偶联选择性的潜在分子机理
2022-10-30 iNature iNature
该结构揭示了其他GPCRs中罕见的 self-tethering激活机制和前所未有的结构特征,还揭示了G12偶联信息。
粘附G蛋白偶联受体(aGPCRs)在多种生理过程中起着关键作用。aGPCR激活的标志是去除抑制性GAIN结构域并将切割的stalk肽浸入受体的配体结合口袋中;然而,具体的机制仍不清楚。
2022年10月28日,哈尔滨工业大学何元政团队在Molecular Cell(IF=19)在线发表题为“Structural insights into adhesion GPCR ADGRL3 activation and Gq, Gs, Gi, and G12 coupling”的研究论文,该研究进行了粘附性GPCR ADGRL3激活和Gq、Gs、 Gi和G12偶联的结构研究。
该研究展示了ADGRL3与 Gq, Gs, Gi, and G12复合物的冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构。这些结构揭示了aGPCR独特的配体结合模式、独特的激活构象和关键的激活机制。这些结构还揭示了GPCR/G12耦合的未知结构信息。比较 Gq, Gs, Gi, and G12 ADGRL3的结合揭示了G蛋白偶联在Gα的αH5远端的关键决定因素。对其详细分析能够设计出专门增强某一途径的突变。综上所述,该研究为理解aGPCR激活和G蛋白偶联选择性奠定了基础。
粘附性G蛋白偶联受体(aGPCRs),以前被命名为B2类GPCRs,在神经、免疫和心血管系统中起着至关重要的作用,与各种疾病相关。aGPCR家族的一个独特特征是在跨膜(TM)结构域之前的受体胞外侧的GPCR自身蛋白水解诱导(GAIN)结构域。在配体结合、蛋白相互作用或机械刺激下,GAIN结构域在高度保守的GPCR蛋白水解位点(GPS)发生自蛋白水解,导致受体分裂为N端片段(NTF)和C端片段(CTF)。
在TM结构域之前,裂解也会产生一个小肽段(stalk肽段)。然后,stalk肽进入受体的TM结构域,以所谓的“self-tethering”或“tethered-pep-tide”模型激活受体,这被认为是aGPCR激活的主要机制。GAIN域的结构之前已经解决了;然而,aGPCR的TM结构域是信号级联的关键启动子,其结构信息非常有限。此前,有报道称aGPCR成员GPR97 (ADGRG3)与糖皮质激素结合,并与Go复合物结合的冷冻电镜(cryo-EM)结构。但糖皮质激素结合的GPR97结构并没有揭示aGPCR的“self-tethering”激活机制;相反,它更像是一个传统的配体激活的A类GPCR。因此,aGPCR的“self-tethering”激活机制尚不明确。
GPCRs主要通过与异源三聚体G蛋白(包括Gα、Gβ和Gγ)偶联来发出信号,其中Gα在决定下游信号事件中起着关键作用。人类基因组中有16个Gα基因,可分为Gαs、Gαi/o、Gαq/11和Gα12/13 4个主要亚家族,指示着不同的信号通路。考虑到人类基因组中GPCRs数量众多(>800),而G蛋白只有4个家族,一个长期存在的问题是如何实现G蛋白偶联特异性。
许多GPCR/Gs和GPCR/Gi,以及GPCR/Gq的复杂结构已经通过低温电镜进行解析了;然而,到目前为止,G12/13的偶联结构信息很少。通过比较不同受体与不同G蛋白的结合,作者对这个问题的机制有了深入的了解。直接比较与同一受体结合的所有4种不同类型的G蛋白将有助于揭示G蛋白偶联选择性。
机理模式图(图源自Molecular Cell )
aGPCR latrophilin 3(ADGRL3)对突触的形成和加强至关重要,并与注意力缺陷多动症和多巴胺信号调节失调有关。先前的一份报告显示,在基于细胞的报告分析中,小鼠ADGRL3在GPS位点的N端 truncation version能够自我激活,而删除stalk肽则导致完全失去激活。研究还表明ADGRL3主要通过G12/13和Gq信号通路发出信号。基于这些研究,作者认为ADGRL3可以作为阐明aGPCR自激活机制的理想模型。通过功能和生化研究,作者发现ADGRL3能够激活所有四种主要的G蛋白信号通路,并与Gs、Gi、Gq和G12形成复合物。然后作者测定了这些ADGRL3/ G蛋白复合物的低温-电镜结构。
该结构揭示了其他GPCRs中罕见的 self-tethering激活机制和前所未有的结构特征,还揭示了G12偶联信息。比较Gs、Gi、Gq和G12结合的ADGRL3揭示了G -蛋白偶联的关键决定因素,使作者能够设计突变,选择性地激活一条通路而不是其他通路。作者进一步证明ADGRL3可以在生理上与Gs信号结合,该研究的结构研究可以转化为偏向激动。综上所述,该研究为理解aGPCR激活和G蛋白偶联选择性提供了一个框架。
原文链接:
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(22)00966-2
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