Cell杂志受关注十篇文章（9月）

Cell创刊于1974年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

Human SRMAtlas: A Resource of Targeted Assays to Quantify the Complete Human Proteome

人类SRMAtlas是靶向识别及可重复性定量预测人类蛋白质组中所有蛋白的一些高度特异性质谱测定法的一个汇编目录，包括针对许多剪接变异体、非同义突变和翻译后修饰的检测方法。研究人员采用称作为选择性反应监测的技术，利用166,174个已充分确定特征的化学合成水解肽段（roteotypic peptides）开发出了这些检测方法。

假设驱动及大型蛋白质组规模的研究获益。由于在理论上现在可以鉴别和定量任何样本中所有的蛋白质，研究人员预计这一资源将会大大推动基于蛋白质的实验生物学来了解疾病转变和健康轨迹。

A Genome-wide CRISPR Screen in Toxoplasma Identifies Essential Apicomplexan Genes

Whitehead研究所的科学家们首次对顶复门（Apicomplexa）生物进行了全基因组筛选。顶复门的单细胞寄生虫会引起疟疾、巴贝斯虫病、隐孢子虫病和弓形虫病，但我们对这些家伙还知之甚少。

为了克服Cas9对弓形虫基因组的毒性，研究人员开发了一种“诱饵”sgRNA。研究显示，这种诱饵能够有效降低Cas9的活性。研究人员用这种温和版CRISPR/Cas9系统逐个破坏弓形虫的8,158个基因，进而研究它们各自的功能。

他们通过这种方法鉴定了与寄生虫适应人类细胞有关的二百个基因，这些基因是顶复门寄生虫所共有的。其中一个基因编码的CLAMP蛋白，对寄生虫入侵宿主细胞有很大的影响。为了进一步分析这个蛋白的作用，研究人员在恶性疟原虫中敲低了这个蛋白。他们发现，缺乏功能性的CLAMP疟原虫就无法在红细胞中生长。研究人员指出，虽然全基因组CRISPR/Cas9系统可以很好的作用于弓形虫，但这种策略并不适合恶性疟原虫。正因如此，弓形虫将是研究疟疾的重要模型。

Hallmarks of Cancer: The Next Generation

这篇综述性文章的重要性可从其长期占据榜单中窥见一斑：Weinberg教授继之前的癌症综述后，又发表了一篇升级版综述——Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇同样也是与Douglas Hanahan合作的论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等，并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是：

自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）；抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)；潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)；组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)；促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）； 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）；基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。

Co-evolution of Hormone Metabolism and Signaling Networks Expands Plant Adaptive Plasticity

科学家揭示出了通常被忽视的小分子：红花菜豆酸 ( phaseic acid )一种意外的作用，红花菜豆酸在历史上一直被视作是植物中的一种无活性的副产物——是代谢的一个尽头。新研究发现表明，红花菜豆酸和它的受体有可能共同进化变得对抗旱性和其他生存性状至关重要，并有可能帮助开发出可耐受气候改变造成的自然灾害的，一些新的、更强壮的作物。

资深研究员、Salk研究所Jack H. Skirball化学生物学与蛋白质组学中心教授Joseph Noel说：“过去有一些迹象表明，红花菜豆酸并不仅仅是一个无活性的旁观者，而是一种发挥重要作用的植物激素。现在，利用一系列先进的生物学方法，我们更令人信服地证实了，红花菜豆酸有可能对生存极为重要。”不容忽视的激素

Sequential Immunization Elicits Broadly Neutralizing anti-HIV-1 Antibodies in Ig Knock-in Mice

Tailored Immunogens Direct Affinity Maturation toward HIV Neutralizing Antibodies

Induction of HIV Neutralizing Antibody Lineages in Mice with Diverse Precursor Repertoires

这三篇为同系列文章，9月份，国际知名期刊《Cell》、《Science》、《Immunity》和《Cell Research》接连发表了六项艾滋病疫苗研究的突破性成果。其中，美国斯克里普斯研究所（TSRI）作为主要研究单位带领了其中五项研究，作为共同研究单位参与了哈佛大学医学院霍华德休斯研究所带领的另一项研究。

这几篇文章介绍了HIV疫苗开发的重大突破。研究人员通过一种巧妙的方法，让基因工程小鼠的免疫系统成功生产了能作用于多株HIV的PGT121抗体。人类免疫系统会产生多种抗体的前体，只有少数前体能发展为PGT121抗体。研究人员对PGT121抗体进行遗传学分析，确定它们可能来自哪些前体。在此基础上，Scripps研究所的William Schief领导团队从HIV逆向制造了一系列病毒蛋白结构。这些蛋白将训练抗体识别多种类型的天然HIV。

Structure and Engineering of Francisella novicida Cas9

来自东京大学、麻省理工学院与哈佛大学Broad研究所的研究人员，在新研究中揭示出了新凶手弗朗西丝菌Cas9(FnCas9)的结构，并利用这一结构信息对FnCas9进行改造构建出了一个变异体。

研究人员报告称，获得了FnCas9–sgRNA–靶DNA复合物的晶体结构，分辨率达到1.7 埃（?）。通过比较FnCas9和其他Cas9直系同源物SpCas9 与SaCas9，揭示出了亲缘关系遥远的CRISPR-Cas9系统之间的保守特征及惊人的结构差异。他们发现FnCas9识别的是5′-NGG-3′ PAM，并利用这一结构信息构建出了一个识别5′-YG-3′ PAM的Cas9异构体。此外，研究人员证实可以将预组装的FnCas9–sgRNA核糖核蛋白(RNP)复合物通过显微注射到小鼠受精卵中编辑具有5′-YG-3′ PAM的内源性位点，由此扩大了CRISPR-Cas9工具箱的靶向空间。

Lipid Biosynthesis Coordinates a Mitochondrial-to-Cytosolic Stress Response

Neuroendocrine Coordination of Mitochondrial Stress Signaling and Proteostasis

这两篇也是同系列文章，加州大学的研究团队连发两篇文章指出线粒体是大脑退化的关键。

加州大学伯克利分校的Andrew Dillin对亨廷顿舞蹈病特别感兴趣。Dillin及其同事在亨廷顿舞蹈病线虫模型中研究线粒体的时候，发现异常蛋白实际上聚集在线粒体上。这激活了细胞的蛋白折叠应答，使上百种热休克蛋白涌入线粒体和细胞，尝试修正蛋白错误折叠。热休克蛋白是线粒体的分子伴侣，负责线粒体蛋白的导入和折叠。

令人惊讶的是，敲低线粒体分子伴侣mtHSP70会引起一种由脂肪介导的独特压力应答，改善细胞的蛋白折叠。激活这种应答通路（mitochondrial-to-cytosolic stress response）的药物可以起到保护作用，让亨廷顿舞蹈病的线虫模型和人类细胞免于蛋白折叠损伤。研究人员认为，这个通路可以用来治疗亨廷顿舞蹈病。

Live Cell Imaging Reveals the Dynamics of Telomerase Recruitment to Telomeres

由诺奖得主、科罗拉多大学癌症中心研究员、BioFrontiers研究所主任Thomas Cech博士领导的一项研究，利用CRISPR基因编辑技术和活细胞、单分子显微镜第一次实时观察了端粒酶和端粒之间的至关重要的互作。

研究小组采用CRISPR DNA基因编辑技术将一个密码子插入到生成端粒酶的基因中使得这一过程可见。插入的密码子生成了荧光蛋白，其附着在端粒酶上。随后研究小组利用所谓的纳米显微镜看到了这种荧光蛋白。