PNAS：深圳大学吴松等团队合作开发脲酶驱动的细菌外膜囊泡机器人用于膀胱癌治疗

自主纳米机器人代表了一种用于精确治疗的先进工具，可以提高治疗效果。然而，目前的纳米机器人设计主要依赖于无机材料，这些材料的生物相容性较差且生物功能有限。

2024年7月15日，深圳大学吴松，Li Yangyang和加州理工大学高伟共同通讯在PNAS在线发表题为“Bacterial outer membrane vesicle nanorobot”的研究论文。该研究引入了酶驱动的细菌外膜囊泡（OMV）纳米机器人。

固定在OMV膜上的脲酶催化可生物利用尿素的分解，为纳米机器人提供有效的推进力。这种OMV纳米机器人保留了OMV的独特特性，包括内在的生物相容性、免疫原性、表面生物工程的多功能性以及货物加载和保护的能力。作者展示了用于有效肿瘤治疗的OMV纳米机器人设计，通过利用OMV的膜特性实现肿瘤靶向和穿透的表面生物工程，这一过程进一步通过纳米机器人的主动推进得到增强。此外，OMV纳米机器人可以有效保护加载的小干扰RNA（siRNA）免受酶降解。通过使用啮齿动物模型的系统体外和体内研究，作者证明了这些OMV纳米机器人在增强siRNA递送和免疫刺激方面的显著效果，在抑制肿瘤方面取得了显著效果，特别是在原位膀胱肿瘤模型中更为明显。这种OMV纳米机器人为设计具有更大多样性和适应性的先进医疗机器人开辟了一个令人鼓舞的途径，拓宽了它们在实际生物医学领域的操作范围。

纳米机器人技术作为一种精准诊断和治疗的革命性工具正在兴起。大量的努力已经投入到开发由化学反应或外部能量驱动的创新纳米机器人。纳米机器人的可操控运动在有限空间内显示出了提高细胞诊断和治疗效率的潜力，包括增强细胞内化、快速细胞内感测和有效药物递送。然而，目前的纳米机器人的构建块主要依赖于刚性金属或无机材料（如Pt、SiO2、金属有机框架和聚合物），这些材料存在生物相容性和生物降解性不足的问题。另一方面，生物功能，如肿瘤靶向、组织穿透和免疫调节，代表了增强纳米机器人在医疗任务中表现的另一个方面。然而，目前无机纳米机器人的本体仅具有不充分的固有生物功能，难以满足实际应用的需求。例如，金、SiO2和金属有机框架（MOFs）表现出良好的生物相容性和生物降解性，但它们缺乏特异性结合和生物组织穿透的特性。因此，设计具有多种固有生物特征的全生物相容纳米机器人是非常有必要的。

模式机理图（图片源自PNAS ）

为了解决这些挑战，作者在此介绍了自主的尿素酶驱动的细菌外膜囊泡（OMV）纳米机器人。表面修饰的尿素酶通过分解生物可用的燃料尿素来有效驱动纳米机器人。这些纳米机器人保留了纳米级OMV的多种固有特性和功能，包括高生物相容性、细菌大分子（如脂多糖（LPS）、蛋白质、DNA和肽聚糖）用于免疫刺激，以及基因生物工程多样性来表达特定功能蛋白。稳定的膜结构还使得药物在OMV纳米机器人内部装载后减少泄漏和酶降解。OMV纳米机器人的多功能性和适应性使其在各种生物医学领域具有广泛的应用，包括免疫疗法、疫苗开发和药物递送。举例来说，作者设计了一种多功能OMV纳米机器人，通过利用其独特的膜特性和自主推进实现高效的肿瘤治疗。

该OMV机器人的身体通过基因工程改造，表面表达细胞穿透肽（CPP），能够靶向肿瘤并穿透肿瘤细胞。CPP的肿瘤靶向能力归因于其特异性识别和结合肿瘤细胞或肿瘤血管表面表达的肝素硫酸。此外，纳米机器人的膜结构为装载的基因沉默工具小干扰RNA（siRNA）提供了有效的保护，避免了酶的降解。此外，生物催化推进增强了OMV-siR机器人对肿瘤部位的特异性结合和穿透。作者对这种OMV-siR机器人的体内评估显示，与其他静态构建体相比，其具有增强的siRNA递送和免疫调节作用，从而在原位膀胱肿瘤模型中表现出最高的抗肿瘤效能。这些OMV纳米机器人代表了一种有前途的发展方向，能够开发下一代医学纳米机器人，具有扩展的多功能性，具有满足各种体内生物医学应用严格要求的潜力。

原文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2403460121