GENOME BIOLOGY：跨物种肿瘤基因组学提供了对人类肌肉浸润性膀胱癌的见解

据数据显示，膀胱癌（UBC）的发病率差异很大，主要原因是职业接触对吸烟、饮用水中的砷和化学致癌物（如芳香胺）等既定风险因素的差异，以及血吸虫病的慢性尿路感染。在美国，UBC仍然是男性第四大常见癌症，预计到2022年将占所有癌症死亡人数的4%。

在美国、英国和欧洲，>90%的UBC病例是尿皮癌（UC；以前称为过渡细胞癌，TCC）。在诊断时，大约25%的UC是肌肉浸润性（MIBC）；高度侵袭性的肿瘤，由于其快速生长和转移的倾向，被认为是高风险的。建议进行基于铂基的新辅助化疗，然后进行根治性膀胱切除术和淋巴结解剖。然而，这并不总是可能的，如果肿瘤已经扩散到周围组织或区域淋巴结，5年生存率仅为38%。尽管在治疗方案方面取得了进展，例如目前在临床试验中提供的免疫检查点抑制剂，但预后仍然很差。

虽然MIBC的化学致癌物诱导和基因工程小鼠模型与人类MIBC有一些组织学和分子相似之处，但作为MIBC模型，在宠物狗和猫中自发发生的膀胱UC可能具有明显的优势。狗和猫代表基因异质的种群，与人类具有相同的合并症和环境，UC是它们最常见的UBC类型。此外，狗和猫的大多数膀胱UC也是高等级和侵入性的，复发和转移的倾向都很高。

在一些国家，牛的UBC发病率很高，与慢性摄入蕨类植物（BF），它含有几种有毒成分，包括致癌物翼酰苷（PT）。UC是这些牛最常见的膀胱壁病变类型，因此，食用BF的牛可能代表致癌物诱导的UC的动物模型。该模型的进一步相关性来自于这样一个事实，即人类可以通过吸入孢子、食用BF喂养的牛的牛奶和BF生长地区的地下水而接触到PT。此外，人类用作食物或传统药物的BF最近已被证明含有可检测的PT水平。

2023年8月28日发表在GENOME BIOLOGY的文章，研究人员对犬类、猫科动物和牛UC的外显子组进行了测序，并匹配了正常组织，并剖析了体细胞突变和拷贝数改变。匹配的正常组织的测序还使我们能够寻找可能易患UC的生殖系变异。本文与人类MIBC进行了跨物种比较分析，并确定了动物模型和人类UC之间的重要差异，而物种之间的共性使研究人员能够完善以前在人类MIBC中识别的候选驱动基因列表。

研究结果显示，家犬和猫科UC的全外显子组测序，以及与人类MIBC的比较分析显示，动物病例的突变率较低，并且没有APOBEC突变特征。发现了驱动基因（ARID1A、KDM6A、TP53、FAT1和NRAS）的收敛性，以及参与细胞周期调节和染色质重塑的常见焦点放大和删除基因。本文发现了犬类和猫科动物UCs子集的不匹配修复缺陷，双等位基因失活MSH2。牛UC明显不同；研究人员识别出新的突变特征，这些特征在用蕨类植物提取物或纯化啨类蕱苷治疗的人类膀胱UC细胞中体外重述。

犬膀胱UC的体细胞突变景观

人类、犬类和猫膀胱的比较突变景观UC

基因组测序的进步使癌症突变和拷贝数事件得以全面编目。然而，区分乘客和司机的突变仍然具有挑战性。跨物种分析是一种有助于促进研究人员对肿瘤发生理解的方法。首先，识别物种之间常见的SMG或SCNA可以帮助确定候选驱动基因的优先级和细化，并有可能细化对癌症基因功能的机械理解。其次，阐明非人类物种肿瘤肿瘤的相似性和差异性，使研究人员能够确定它们是否代表相关模型，这些模型可以作为提高和加快对癌症生物学和潜在疗法的理解的手段。

原始出处

Wong, K., Abascal, F., Ludwig, L. et al. Cross-species oncogenomics offers insight into human muscle-invasive bladder cancer. Genome Biol 24, 191 (2023). https://doi.org/10.1186/s13059-023-03026-4