Lancet Haematol：淋巴瘤大剂量化疗和自体移植后的第二原发恶性肿瘤：丹麦基于人群的分析

第二原发恶性肿瘤

大剂量化疗和自体造血干细胞移植（HSCT）是复发/难治性霍奇金淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤的标准治疗，也广泛用于外周T细胞淋巴瘤（PTCT）和套细胞淋巴瘤（MCL）的一线巩固治疗。相当一部分淋巴瘤患者在大剂量化疗和自体HSCT后可获得长期生存，因此深入了解其远期毒性非常必要。此外随着CAR-T、ADC、双抗等新型疗法的广泛使用，描绘大剂量化疗和自体HSCT后长期毒性也原来越重要，从而可以选择风险获益比最优的方案。

第二原发恶性肿瘤（SPM）是化疗的常见并发症，在接受大剂量化疗和自体 HSCT 治疗的淋巴瘤患者中，SPM风险似乎也超过了一般人群的预期癌症发生率，但由于缺乏匹配良好的比较队列，估计额外风险的准确性受到限制。可以通过基于人群的研究对淋巴瘤幸存者和匹配的对照个体进行长期和完整随访，解释生活方式相关合并症和 SPM 风险的其他潜在混杂因素，从而实现更精确估计大剂量化疗和自体 HSCT 后 SPM 的风险。

The Lancet Haematol近日发表一项研究采用全国范围的丹麦健康登记处数据，调查了接受大剂量化疗和自体 HSCT 治疗的淋巴瘤患者相对于普通人群匹配的对照个体的 SPM 率，旨在提供 SPM 在竞争风险环境中的真实世界意义，以确定大剂量化疗和自体 HSCT 后 SPM 的风险因素，及评估与未接受大剂量化疗和自体 HSCT 治疗的淋巴瘤患者相比，大剂量化疗和自体 HSCT 对 SPM 风险的贡献程度。

研究方法

该回顾性、基于人群的队列研究纳入丹麦淋巴瘤注册处首次淋巴瘤诊断时年龄≥18岁的淋巴瘤患者，包括DLBCL、套细胞淋巴瘤、经典型霍奇金淋巴瘤或淋巴结PTCL（PTCL，NOS、血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤），并采用大剂量化疗和自体 HSCT作为一线治疗或首次复发的巩固治疗。并通过丹麦民事登记系统（CRS），基于出生年份和性别进行1:5匹配一般人群。

此外为评估大剂量化疗和自体 HSCT 相对于常规化疗对 SPM 的影响，纳入第2个患者队列，从首次淋巴瘤诊断开始进行随访。在该分析中，大剂量化疗和自体 HSCT 为时间依赖性暴露。队列包括新诊断为 DLBCL 或经典型霍奇金淋巴瘤的所有患者，诊断时年龄限制在18-63岁，体能状态限制在0-1。这些标准仅在本分析中应用，以增加所有复发性 DLBCL 或霍奇金淋巴瘤患者在首次复发时适合接受大剂量化疗和自体 HSCT 的可能性（即，如有指征，所有患者均可暴露于时间依赖性大剂量化疗和自体 HSCT）。

研究结果

患者

数据库中接受大剂量化疗和自体 HSCT 治疗的淋巴瘤患者有803例，匹配对照人群有4015例（表1.图1A）。

803例患者中537例 (67%) 为男性、266例 (33%) 为女性，匹配的对照个体中2685例 (67%)为男性，1330例 (33%) 为女性，两组的中位年龄均为57岁。274例 (34%) 患者为DLBCL，236例 (29%) 患者为MCL，170例 (21%) 患者为PTCL，123例 (15%) 患者为霍奇金淋巴瘤；大多数在大剂量化疗和自体 HSCT 前接受过一线化疗。274例 DLBCL 患者中的84例 (31%) 接受了大剂量化疗和自体 HSCT 作为一线巩固治疗，其中76例 (90%) 患者为转化型或已知并发淋巴瘤。

SPM

患者和对照个体的中位随访时间为7.76年。803例接受大剂量化疗和自体 HSCT 治疗的患者中有129例 (16%) 发生了SPM，包括47例 (36%) 非黑色素瘤皮肤癌（35例 [75%] 基底细胞癌、8例 [17%] 鳞状细胞癌和4例 [9%] 其他或未指明的癌）、47例 (36%) 实体瘤、27例 (21%) 骨髓增生异常综合征（MDS）或AML、8例 (6%) 其他血液学或未指明的恶性肿瘤。匹配对照个体4015例中有448例 (11%) 发生SPM，包括133例 (30%) 非黑色素瘤皮肤癌（116例 [87%] 基底细胞癌、13例 [10%] 鳞状细胞癌和4例 [3%] 其他或未指明癌）、298例 (67%) 实体瘤，5例 (1%) 骨髓增生异常综合征或 AML 和12例 (3%) 其他血液学或未指明的恶性肿瘤。

淋巴瘤患者的 SPM 率高于匹配的对照个体，粗 HR 为2.10(p<0.0001)。校正年龄、性别、教育水平、COPD、糖尿病、心血管疾病和酒精相关疾病后，HR为2.35（p<0.0001；表2）。

在以 SPM 前死亡为竞争事件的竞争风险背景下，接受大剂量化疗和自体 HSCT 治疗的患者中首次 SPM 的5年、10年和15奶奶累积风险分别12%、20%和24%，而匹配对照个体的相应累积风险分别为7%、14%和 21%（图2A）。

接受大剂量化疗和自体 HSCT 的患者的非黑色素瘤皮肤癌发生率高于匹配的对照个体，粗 HR 为2.56(p<0.0001)，校正 HR 为2.94（p<0.0001；表2）。患者非黑色素瘤皮肤癌的5年、10年和15年累积风险为4%、8%和8%，匹配对照个体的相应累积风险为2%、4%和7%（图2B）。

接受大剂量化疗和自体 HSCT 治疗的患者与匹配的对照个体之间的实体瘤发生率无显著差异，粗 HR 为1.12(p=0.45)，校正 HR 为1.21（p=0.24；表2）。患者中任何实体瘤合并的5年、10年和15年累积风险为4%、7%和9%，匹配对照个体的相应累积风险为4%、9%和13%（图2C）。

接受大剂量化疗和自体 HSCT 的患者发生MDS或 AML 的比率高于匹配的对照个体，粗 HR 为38.7(p<0.0001)，校正 HR 为41.3（p<0.0001；表2）。患者发生MDS或 AML 的5年、10年和15年累计风险为3%、4%和5%；而匹配对照个体的15年累积风险为0.3%（图2D）。接受大剂量化疗和自体 HSCT 后的MDS或 AML 患者的中位总生存期仅9.80个月，2年生存率为29%。

对于竞争事件的比较，接受大剂量化疗和自体 HSCT 治疗的患者中有316例 (39%) 死亡，匹配的对照个体中有312例 (8%) 死亡；5年总生存率分别为67%和96%。

在随访24个月时开始的里程碑分析中，接受大剂量化疗和自体 HSCT 治疗的患者 SPM 发生率高于匹配的对照个体，粗 HR 为2.12(p<0.0001)，校正 HR 为2.23(p<0.0001)。该差异可解释为非黑色素瘤皮肤癌 (HR=2.86，p<0.0001) 和MDS/AML (54·45，p<0.0001) 的发生率较高，但实体瘤 (1.25，p=0.23) 的发生率无差异。竞争风险分析的结果一致。

当允许发生多起 SPM 事件（即每种 SPM 类型各一起）时，接受大剂量化疗和自体 HSCT 治疗的患者每1000人/年的 SPM 发生率为30.71，匹配的对照个体为15.77。接受大剂量化疗和自体 HSCT 治疗的患者相对于对照个体的发生率比值（IRR），非黑色素瘤皮肤癌为2.38(p<0.0001)，所有血液学（非淋巴系统）恶性肿瘤合并为12.84(p<0.0001)，MDS或 AML 为33.78(p<0.0001)。其余 SPM 的发生率在患者和对照个体之间无显著差异（表3）。

在接受大剂量化疗和自体 HSCT 治疗的患者中，SPM的风险因素为年龄增长 (每年HR=1.06，p<0.0001) 和酒精相关疾病（3.11，p=0.027；包括长期或有害使用，戒断综合征，Wernicke脑病，或神经系统、心血管系统、肝脏或胰腺的酒精相关疾病等）。当按性别分层时，男性患者的大剂量化疗+自体 HSCT 与MDS或 AML 之间以及大剂量化疗+自体 HSCT 与非黑色素瘤皮肤癌之间的相关性强于女性患者。男性或女性患者与匹配的对照个体相比，实体瘤的 HR 没有差异。

在比较接受大剂量化疗和自体 HSCT 的患者与未接受该治疗（时间依赖性暴露）的患者的分析中，纳入了3146例患者（1804例 [57%]DLBCL 和1342例 [43%] 霍奇金淋巴瘤；图1B）。在中位随访6.32年期间，302例 (10%) 患者接受了大剂量化疗和自体HSCT（196例 DLBCL 和106例霍奇金淋巴瘤）。接受大剂量化疗和自体 HSCT 的 SPM 发生率高于未接受治疗的 SPM 发生率，校正性别、年龄和淋巴瘤亚型后，HR为1.58(p=0.0054)。这一发现可解释为MDS或 AML 的发生率较高，HR为10.61(p<0.0001)，非黑色素瘤皮肤癌的发生率较高，HR为1.95(p=0.017)；而实体瘤无差异 (0.81，p=0.42)。

总结

本研究纳入了803例（537例 [67%] 为男性，266例 [33%] 为女性）；纳入了4015例匹配的对照个体（2685例 [67%] 为男性，1330例 [33%] 为女性）。中位随访时间为7.76年。接受大剂量化疗和自体 HSCT 的患者的 SPM 率高于匹配的对照个体（HR=2.35，p<0.0001）。接受大剂量化疗和自体 HSCT 的患者非黑色素瘤皮肤癌 (2.94，p<0.0001) 和MDS或AML (41.13，p<0.0001) 的发生率高于匹配的对照个体，但实体瘤的发生率无显著差异 (1.21，p=0.24）。患者10年时 SPM 的累积风险为20%，而匹配的对照个体为14%。当作为首次淋巴瘤诊断的时间依赖性暴露进行分析时，大剂量化疗和自体 HSCT 与 SPM 风险增加相关（校正HR=1.58，p=0.0054）。

该研究发现，与一般人群中匹配的对照个体相比，接受大剂量化疗和自体 HSCT 治疗的淋巴瘤患者的 SPM 率更高，且该结果在很大程度上不受混杂因素调整的影响。接受大剂量化疗和自体 HSCT 治疗的患者非黑色素瘤皮肤癌和MDS或 AML 的发生率高于匹配的对照个体；患者和匹配对照个体之间的实体瘤发生率无差异。因此在淋巴瘤患者中，与常规治疗相比，大剂量化疗和自体 HSCT 与 SPM 率显著增加相关，尤其是MDS或 AML 和非黑色素瘤皮肤癌患者。接受大剂量化疗和自体 HSCT 治疗的患者中 SPM 的危险因素为年龄增加和酒精相关合并症（包括长期或有害使用，戒断综合征，Wernicke脑病，或神经系统、心血管系统、肝脏或胰腺的酒精相关疾病等）。

该研究为淋巴瘤患者大剂量化疗和自体 HSCT 相关 SPM 风险增加提供了重要知识，应意识到大剂量化疗和自体 HSCT 后MDS或 AML 和非黑色素瘤皮肤癌风险，治疗时年龄增加是 SPM 的风险因素。然而实体瘤似乎不是大剂量化疗和自体 HSCT 治疗后的主要风险。该研究结果在比较考虑接受大剂量化疗和自体 HSCT 的淋巴瘤患者的风险和获益时具有临床意义，也在有替代治疗选择时做出治疗决策时具有临床意义。

专家评论

自体 HSCT在某些淋巴瘤亚型获得完全缓解甚至长期生存方面已显示成功，但其获益也具有固有风险，其中之一是可能发生第二原发性恶性肿瘤(SPM)。分析淋巴瘤患者自体 HSCT后 SPM的发生率，可为该治疗的长期后果提供了至关重要的见解，识别自体 HSCT后与 SPM相关的特定风险因素可将患者分层为不同的风险组，从而指导调整随访护理和监测策略。

自体 HSCT后发生 SPM风险的分析目前在临床上具有特定的内涵。克隆造血对自体 HSCT后 SPM发生的影响是实质性的，而二代测序策略使得对其有了更准确的信息。造血干细胞获得的基因突变可导致克隆扩增，潜在地增加后续癌症的风险。移植后改变的骨髓微环境和既往治疗的效果可进一步促进克隆演变。监测移植后的克隆造血至关重要，因为它可以作为 SPM出现的预测生物标志物。此外识别与克隆性造血相关的特定突变有助于风险分层，使靶向监测和早期干预策略成为可能。了解克隆造血和 SPM之间的相互作用对于改善移植后的护理和改善患者结局至关重要。

CAR-T细胞治疗已成为这种特定环境中的一种革命性方法，尽管由于接受治疗的患者数量较少且随访时间较短，关于 SPM发生的数据很少，但SPM似乎并非该治疗策略的实质性副作用。

上述研究提供的自体 HSCT对移植后 SPM发生影响的详细评估，强调了分析移植前克隆造血和评估该策略相对于其他治疗选择的风险-获益比的重要性。

参考文献

1.      Trab T,et al. Second primary malignancies in patients with lymphoma in Denmark after high-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem-cell transplantation: a populationbased, retrospective cohort study.Lancet Haematol . 2023 Sep 6;S2352-3026(23)00212-0. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00212-0.

2.      Sureda A, et al. Beyond remission: secondary primary malignancies in patients with lymphoma after autologous haematopoietic stem-cell transplantation.Lancet Haematol . 2023 Sep 6;S2352-3026(23)00248-X. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00248-X.