Cell Reports封面：刘赐融/姚永刚团队发布狨猴小脑图谱

过去，小脑一直被认为是一个单纯的运动控制区域，而如今越来越多研究表明，小脑广泛参与大脑的许多高级认知功能，如工作记忆、情绪感知和语言功能等，这些功能与小脑与大脑皮层的双向交流（小脑-大脑环路）相关。尽管人们对小脑的关注越来越多，但是以往的研究大多集中在人的小脑而不是非人灵长类，而对非人灵长类的小脑的研究对更全面理解小脑的功能具有重要意义。

2023年5月30日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）刘赐融研究组联合中国科学院昆明动物所姚永刚团队，在 Cell 子刊 Cell Reports 上发表了题为：An anatomical and connectivity atlas of the marmoset cerebellum 的封面论文。

该研究利用多模态磁共振成像技术，对狨猴小脑做了系统全面的分析，揭示了狨猴小脑的解剖与连接拓扑关系，为深入理解小脑复杂的结构与功能提供了图谱工具。

该成果属于狨猴脑图谱计划（marmosetbrainmapping.org）的第五个版本。该计划到目前已发布五款图谱工具。第一版皮层分区图谱于2018年作为封面文章发表在Neuroimage（Liu, et al, 2018）。第二版白质图谱于2020年作为封面文章发表在Nature Neuroscience（Liu, et al, 2020）。第三版群体模版于2021年作为“非人灵长类图谱专刊邀稿”发表在Neuroimage（Liu, et al, 2021）。第四版皮层功能连接图谱于2022年发表在 Nature Communications（Tian, et al, 2022）。前四个版本主要是侧重于大脑皮层，此次发表的第五个版本则是围绕狨猴小脑而开发的图谱工具。

虽然狨猴有一个几乎光滑的大脑皮层，但它的小脑皮层紧密地折叠成一个薄而复杂的叶状结构。复杂的结构给精确分析小脑的结构和功能带来了巨大困难，并且由于部分容积效应，复杂的结构也很难被活体MRI所区分（图1A和1B）。在该研究中，作者首先利用了超高分辨率的离体MRI数据，精细地解析狨猴小脑皮层的复杂结构（图1C），随后采用皮层重构技术，重建了小脑皮层的三维表面（图1D-F），并将表面展开成二维平面结构（图1G），由此，小脑复杂的叶状结构被重构成直观的平面结构。

图1：超高分辨率离体MRI揭示了狨猴小脑的解剖细节

由于小脑不同的部位参与不同的功能，作者将小脑皮层划分为多个小叶分区结构（图2A-C），并将分区结构映射至三维表面及二维平面上，制作了基于表面及二维平面的小脑结构分区图谱（图2D）。随后，作者定量统计了小脑皮层不同结构分区的体积及表面积，精确揭示了不同小脑皮层分区的结构差异。

图2：小脑皮层的小叶结构分区

有研究表明，大脑每个脑区的分布并不是随机的，而是遵循一定的拓扑结构，大致呈现感觉运动-跨模态的分层组织结构。而基于静息态功能连接的功能梯度可以很好地表征大脑的这种功能层次结构。因此，作者采用清醒静息态功能磁共振成像技术，首次解析了狨猴小脑的两种功能梯度：小脑内功能梯度和小脑-大脑功能梯度的空间分布模式，并发现两种梯度存在巨大差异，这与人的小脑的两种功能梯度表现出极大一致性的结果截然不同（图3A-B），这可能是不同物种中小脑受到大脑不同程度的影响而导致的，相比于狨猴，人的小脑与大脑之间的交流更为紧密，小脑-大脑回路强烈的作用同质化了小脑内在功能连接。

图3：小脑内和小脑-大脑连通性的功能梯度

为了更进一步解析两种功能梯度的差异，作者分析了两种功能梯度的两个主要梯度（梯度1和梯度2）之间的关系及梯度极值在小脑皮层的运动区与非运动区的分布，进一步描述了两种功能梯度的空间分布差异。

为深入理解小脑皮层与大脑皮层的之间的拓扑连接关系，作者对小脑与15个大脑功能网络之间的进行了功能连接分析，并发现在小脑-大脑功能梯度中，梯度值越高的小脑区域，与越多的大脑功能网络有着较强的连接，这反映了这些区域在小脑-大脑连接中的重要作用（图4A-B）。此外，与狨猴相比，基于人的小脑皮层与大脑皮层间的功能连接分析表现出更强的功能连通性（图4D），支持了人的小脑与大脑之间的存在更为强烈的连接的观点。

图4：小脑皮层与大脑功能网络之间的功能连接模式

小脑核团（包括齿状核、间核和顶核）是小脑与大脑进行信息交流的重要枢纽，其将信息从小脑皮层的不同区域传递到大脑的不同区域，研究小脑核团与小脑皮层及大脑皮层的连接关系对理解小脑-大脑信息环路具有重要意义。作者利用超高清扩散磁共振成像技术，追踪出小脑核团与小脑皮层的拓扑结构连接关系，发现齿状核大部分区域与小脑-大脑功能梯度较高的区域连接，并有着最为复杂的连接模式，而顶核相反（图5D）。随后作者分析了核团-大脑皮层的功能梯度，发现主梯度表现出从齿状核(最高值)到顶核(最低值)的明显连续变化（图5E），这与基于结构连接关系的结果相符。最后，作者分析了核团的功能梯度极端值区域与大脑皮层不同区域的功能连接关系（图5F），揭示了完整的小脑皮层-核团-大脑皮层连接环路。

图5：小脑核团的拓扑结构连接及功能梯度

在这项研究中，作者基于超高分辨率结构MRI数据和清醒静息状态fMRI数据开发了一个全面的狨猴小脑图谱。该研究不仅为促进灵长类动物小脑的神经影像学和比较研究提供了有用的工具，还揭示了狨猴小脑的解剖和功能连接细节，对深入理解小脑的结构及功能提供了重要基础。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00491-6