【衡道丨干货】2024版CSCO胆道恶性肿瘤指南更新

 胆道恶性肿瘤（BTC）的病理诊断

一、活检标本（细胞学或组织学）：病理诊断

胆道肿瘤的活检病理标本主要来源于引流胆汁脱落细胞、ERCP引导下的胆道细胞刷检、胆道镜活检、细针穿刺（FNA）或体外B超或CT引导下经皮穿刺活检组织。依据第5版《WHO消化系统肿瘤分类》，对上述活检的细胞或组织做出准确的病理诊断，对于肿瘤的诊断和治疗常具有决定性意义。因此应当尽量明确病变性质，有条件可借助液基细胞、特殊染色、免疫组化、分子病理（如FISH倍体检测等）技术，进一步明确诊断肿瘤病理性质、亚型、分化程度等。肝脏是其他恶性肿瘤常见转移的脏器之一，在病理活检标本诊断肝内胆管癌时，特别要注意与来源于其他脏器的转移性腺癌进行鉴别诊断。目前，有常用的免疫组化指标可以帮助鉴别，必要时需要结合临床或与临床医师开展MDT讨论，帮助鉴别肿瘤起源。即使如此，仍有部分病例在病理上难以鉴别起源。此部分内容作为Ⅱ级推荐。

（一）Ⅰ级推荐：

据最新版《WHO消化系统肿瘤分类》尽量明确病理诊断、病变性质

（二）Ⅱ级推荐：

对于肝内胆管癌，还应注意与转移性腺癌的鉴别诊断。可借助液基细胞、特殊染色、免疫组化、分子病理（FISH）等技术进一步明确诊断

二、根治标本：病理取材

胆道系统解剖学结构较复杂，因此病理取材是胆系手术根治标本病理诊断规范的重要部分。首先应当对胆道肿瘤的类别（ICC、PHCC、DCC、GBC）进行区分。如肉眼区分困难，应进行精细化解剖和取材，通过在显微镜下观察，帮助判断肿瘤分类。此外，对于肿瘤数量、大小、位置、质地、与胆管腔的关系、浸润范围、切缘情况、淋巴结和远处转移等进行详细记录和充分取材。ICC的大体分型分为肿块型、管周浸润型和管内生长型，且各型之间存在肿瘤起源、病因、影像学特征、组织学改变和基因变异等方面的差异，《肝内胆管癌病理诊断专家共识（2022版）》中，推荐肿块型ICC按7点取材法肿瘤取材，管周浸润型ICC则推荐沿胆管长轴剖开取材，以明确肿瘤与胆管的关系。推荐ICC、PHCC和GBC淋巴结检出数尽可能≥6枚，而DCC尽可能≥12枚。

（一）Ⅰ级推荐：

胆道肿瘤的分类、肿瘤数量、大小、位置、质地、浸润范围、切缘情况、淋巴结和远处转移等进行详细记录和取材

（二）Ⅱ级推荐：

肝内胆管癌大体分型分为肿块型、管周浸润型和管内生长型；按7点取材法等肿瘤取材；淋巴结检出枚数尽可能≥6枚

肝门部胆管癌和胆囊癌同样推荐淋巴结检出枚数尽可能≥6枚。远端胆管癌尽可能≥12枚

三、根治标本：病理诊断标准

依据第5版《WHO消化系统肿瘤分类》进行病理诊断。

胆道恶性肿瘤的癌前病变术语汇总

（第5版WHO消化系统肿瘤分类在良性肿瘤和癌前病变中，去除了黏液性囊性肿瘤伴低或中级别，以及高级别上皮内瘤变。）

胆道恶性肿瘤主要的病理学类型汇总

（一）Ⅰ级推荐：

尽量明确肿瘤分类[ICC、肝门部胆管癌（PHCC）、远端胆管癌（DCC）、GBC]和病理类型

（二）Ⅱ级推荐：

关注ICC（小胆管型和大胆管型）、黏液型胆管内乳头状瘤（IPN-b）或黏液性囊性肿瘤（MCN）恶变、胶样癌、未分化癌、腺鳞癌、伴有肉瘤样变的胆管癌、神经内分泌癌等少见病理类型及其占比

（三）Ⅲ级推荐：

关注周围正常胆管癌前病变或基础肝胆疾病

四、根治标本：病理诊断规范

胆道恶性肿瘤根治标本病理报告中，应诊断肿瘤病理学类型、组织学亚型、分化程度、肿瘤大小、肿瘤在胆管和/或胆囊中的分布、肿瘤浸润程度、血管侵犯、神经侵犯、手术切缘、淋巴结转移、肝内和远处转移情况。其中对于ICC，推荐按《肝内胆管癌病理诊断专家共识（2022版）》，常规区分大、小胆管亚型。同时根治标本应根据AJCC第8版肿瘤TNM分期进行肿瘤病理分期。以上作为Ⅱ级推荐。

（一）Ⅰ级推荐：

无

（二）Ⅱ级推荐：

肿瘤根治标本病理报告中，应诊断出肿瘤病理学类型、组织学亚型、分化程度、肿瘤大小、肿瘤浸润范围与程度、血管侵犯、神经侵犯、手术切缘、淋巴结转移、肝内和远处转移情况。根据AJCC第8版进行肿瘤病理分期。

五、免疫组化与分子病理

免疫组化在胆管癌的病理鉴别诊断中有帮助，胆道腺癌（CK7、CK19通常阳性，而CK20通常阴性），细胆管癌（CD56+），鳞状细胞癌（P40、P63+），神经内分泌癌（Syn、CgA+），以上作为Ⅰ级推荐。另外，免疫组化可以检测部分靶向治疗或免疫治疗的靶点，包括c-MET、EGFR、HER2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等。MLH1、MSH2、MSH6、PMS2蛋白表达检测可以确定MMR状态，还可以做MSI等分子检测。对于ICC，尤其是小胆管型ICC推荐加做FGFR2断裂探针FISH检测和IDH1/2一代测序，或者进行二代测序检测。以上作为Ⅱ级推荐。未进行二代测序检测患者，也可以开展FISH检测：c-MET、HER2、NTRK1-3，一代测序：BRCA1/2、BRAF等。

（一）Ⅰ级推荐：

病理鉴别诊断困难时，可行免疫组化：

胆道腺癌：CK7、CK19通常阳性，而CK20通常阴性

细胆管癌：CD56+

鳞状细胞癌：P40+，P63+

神经内分泌癌：Syn+，CgA+

（二）Ⅱ级推荐：

免疫组化：c-MET、EGFR、HER2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2

对于ICC，尤其是小胆管型ICC，推荐进行FISH（FGFR2）、测序（IDH1/2）或二代测序

（三）Ⅲ级推荐：

FISH（c-MET，HER2，NTRK1-3）、测序（BRCA1/2，BRAF）MSI/dMMR

 《胆道恶性肿瘤（BTC）：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》

胆道恶性肿瘤（BTC）是一类侵袭性肿瘤。BTC分为胆囊癌（GBC）和胆管癌（CCA）；CCA又可被细分为肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌（pCCA）、远端胆管癌（dCCA）。

病理诊断：

在进行任何非手术治疗前，都应通过穿刺活检来进行病理诊断。对于可接受根治性手术的局部肿瘤患者，可通过手术获得病理诊断。对于非肿瘤性肝组织，也应进行潜在肝病评估。对于因p/dCCA导致胆道梗阻且无导管外转移的患者，PTC或ERCP引导下活检优于胆道细胞刷检，应尽可能进行以确保有足量组织用于病理诊断和分子分析。EUS引导下细针穿刺或活检（FNA或FNB）可用于获取区域淋巴结（如肿大）或原发肿瘤的活检组织，视乎其位置；如果PTC或ERCP引导下活检结果为阴性或不确定，则可考虑进行EUS引导下细针穿刺或活检。已有肿瘤沿FNA针道播散的病例报道，但具体风险水平尚未明确（虽然似乎较低）。因此，对于潜在可切除肿瘤患者，通过包括EUS在内的任何经腹腔途径进行的原发肿瘤活检，应在多学科团队决策后推进。

分子诊断：

CCA，尤其是表现为小导管组织学的iCCA，因可治疗靶点较多而建议对适合全身治疗的晚期患者进行分子特征分析。与单基因检测相比，以下一代测序（NGS）对多个基因进行平行测序更优。NGS可在福尔马林固定和石蜡包埋的肿瘤组织上进行，适用于组织活检。如没有足量肿瘤组织进行NGS，也可考虑使用无细胞循环DNA进行液体活检。

目前，基因检测组合应包含异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）、人表皮生长因子受体2（HER2/ERBB2）和BRAF各自的编码DNA区域（靶区）以检测热点突变，但药物靶点和预测性生物标记物的快速发展或需要更为全面的基因检测组合。在基于组织的检测中，涉及成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）和神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因的基因融合最好能在RNA水平上进行检测。理想情况下，这种方法应与平行DNA检测相结合，以识别主要涉及FGFR2第17和18号外显子的断点。基于DNA和RNA的NGS检测最好都采用杂交捕获或锚定多重PCR技术。

微卫星不稳定性（MSI）状态可通过免疫组织化学（IHC）检测来推断，以评估肿瘤组织中DNA错配修复蛋白MutL同源物1（MLH1）、MutS同源物（MSH）2、MSH6和PMS1同源物2（PMS2）的表达情况。另外，还可使用基于DNA的检测方法来分析微卫星的组成和长度。首选技术（如NGS、RNA测序、IHC）取决于检测靶点和可用检测样本（如组织或循环肿瘤DNA）。强烈建议与分子病理学家或分子肿瘤委员会讨论。

血清碳水化合物抗原（CA）19-9是一种非特异性标记物，在BTC和其他胃肠道恶性肿瘤患者，以及胆道梗阻等非恶性情况下均可升高。虽不能诊断BTC，但CA19-9水平的明显升高与预后较差有关，且该标记物还可用于评估治疗效果。值得注意的是，普通人群中有10%的人Lewis血型抗原阴性（a-、b-）而无法产生CA19-9，CA19-9不能用于对此类患者的随访。

参考文献及书籍：

1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南 2024[M]. 北京 ：人民卫生出版社， 2024.

2.《胆道恶性肿瘤（BTC）：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南》

3.Vogel A, Bridgewater J, Edeline J, et al. Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(2):127-140. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.506