韩国宏教授：中期肝癌的治疗选择及疗效分析
2019-11-05 佚名 ioncology-国际肝病
中期肝癌具有较大的异质性，患者对不同治疗方案的预后存在较大差异。如何为患者选择适合的治疗方案是目前迫切需要解决的难题。在本期“公开课”中，空军军医大学西京消化病医院、国家消化系疾病临床医学研究中心韩国宏教授通过对现有中期肝癌的治疗选择进行比较和分析，不仅给出了目前这一人群的主流治疗建议，同时也提出了进一步提高中期肝癌疗效的多个热点研究方向。
中期肝癌具有较大的异质性，患者对不同治疗方案的预后存在较大差异。如何为患者选择适合的治疗方案是目前迫切需要解决的难题。在本期“公开课”中，空军军医大学西京消化病医院、国家消化系疾病临床医学研究中心韩国宏教授通过对现有中期肝癌的治疗选择进行比较和分析，不仅给出了目前这一人群的主流治疗建议，同时也提出了进一步提高中期肝癌疗效的多个热点研究方向。
中期肝癌特点和主要治疗推荐
中期肝癌的异质性很大，就疾病特点来说，主要包括肝功能（ALBI 1～3分、肝硬化有无及分期和肝功能储备状态）、肿瘤负荷和患者体能状态的异质性。正是存在较大的异质性，导致其治疗方式的选择也较多。如外科手术可能对某些肝功能良好的中期肝癌患者效果更好，索拉非尼可作为TACE失败或者TACE禁忌的患者的治疗选择，TACE联合索拉非尼以及SIRT、放疗或者免疫治疗均在临床实践中应用，但仍需进一步评估效果。此外，中期肝癌患者预后也存在明显的差异，不同研究的中位生存时间存在明显差异，有些研究可达到43个月，而有些研究仅17个月。
2018版《EASL临床实践指南：肝细胞癌管理》以及2019年在《新英格兰医学杂志》发表的肝癌系统综述中，均把TACE治疗作为中期肝癌的标准治疗。影响TACE疗效的因素包括疾病特点与TACE治疗方式。BCLC分期将无症状或体能评分＜1分、单结节的或多结节而无血管侵犯和肝外转移、肝功能良好（Child B级7分以内）的患者作为TACE治疗的理想人群。而肿瘤直径＞5 cm、肿瘤数＞4个以及Child B级＞7分的患者对TACE治疗反应不佳。TACE治疗方式的选择上包括常规TACE（cTACE）和微球TACE（DEB-TACE）的选择、超选择TACE和非超选择TACE、固定的规律的TACE和按需TACE治疗等。
真实世界中，中期肝癌的治疗模式可能受患者的肿瘤负荷影响较多，当患者肝功能体能较好时：对于低负荷患者，可能选择切除、TACE等治疗；对于中等负荷患者，可能选择TACE较多；对于高负荷，可能选择联合治疗。而这种模式之下，患者的预后可能也随之降低。此外，真实世界下BCLC分期系统也面临一系列问题，如对于早期肝癌，寻找最佳治疗方式是急需解决问题，对于晚期以及终末期肝癌，如何鉴别自然预后较差的患者群体，对于早中期肝癌，如何定义其明确界限仍需进一步探索。
外科切除治疗中期肝癌的临床证据
2005年～2015年期间，报道了一系列关于外科手术切除治疗中期肝癌的单臂研究，结果提示外科手术切除的安全性和有效性是可以保证的。但是这些研究对早中期肝癌肿瘤负荷临界值的定义仍然不明确。
海军军医大学东方肝胆医院周伟平教授团队在Journal of Hepatology上发表了国际上首个关于手术切除对比TACE治疗中期肝癌的随机对照研究。该研究的入组标准是米兰标准之外可切除的多结节、切除后足够剩余肝脏和适宜实验室检查的HCC患者，共筛选了2502例，最终纳入173例中期肝癌患者。研究结果显示手术切除疗效较TACE更优。手术切除的生存时间为41个月，1年、2年和3年生存率分别为76.1%、63.5%和51.5%；而TACE治疗组患者的生存时间为14个月，1年、2年和3年生存率分别为51.8%、34.8%和18.1%。
2018年在Hepatology杂志上发表的Meta分析纳入了18项临床研究，其中有1项是随机对照研究，其余均为非随机的对照研究，比较了手术切除与TACE治疗中晚期肝癌的疗效。从总体中晚期肝癌人群和中期肝癌人群分析看，外科手术切除疗效均优于单纯TACE治疗。但是这些研究主要来自亚太地区，以乙型肝炎患者为主；回顾性研究占大多数；研究纳入人群的差异较大，而样本量相对较少；各研究的结果存在明显的差异。
因此，外科手术切除与TACE治疗中期肝癌的疗效仍有争议，主要在于：①早中期肝癌肿瘤负荷界限存在争议，导致研究纳入人群不同，影响结局；②中期肝癌肿瘤负荷异质性大，研究样本量较小，难以反映出真实情况下患者受益情况；③多数研究为回顾性研究，且未进行匹配，结果仍存争议；④切除对比TACE治疗中期肝癌患者获益程度尚不明确，有待进一步研究。因此，对于中期肝癌，切除是否优于TACE仍是“open issue”。
TACE治疗中期肝癌的现状
2003年Hepatology杂志上发表的Meta分析发现，TACE治疗可以明显延长中期肝癌患者的生存时间。TACE治疗患者的中位生存时间为20个月，3年生存率达26%～29%。2016年Hepatology杂志上发表的Meta分析纳入1百多项研究和1万多例肝癌患者，结果发现TACE治疗的1年、3年和5年生存率分别达到了70.3%、40.4%和32.4%。
近10年来，TACE技术得到了长足的发展，包括用微导管超选择插管和栓塞材料的改进。PRECISION V和ITALIA研究比较了常规TACE（cTACE）和微球TACE（DEB-TACE）的疗效，结果发现两组患者生存率无明显差异。两项研究的局限性在于：①纳入相当数量的早期肝癌患者，且负荷小，应答率越高，生存时间越长，难以得到阳性结果；②不同肿瘤负荷，影像学应答和生存明显不同，在临床试验以及临床实践的过程中，应考虑危险分层；③ORR评价与时间相关，评价越晚，复发风险越大，评价时间点应更早，而初次应答与生存的相关性明显弱于最佳应答。另外，选择的微球的粒径比较大、样本量估计方法不符合临床实践都可能影响研究的结果。2018年EASL指南也指出，DCB-TACE与cTACE疗效差异尚需进一步研究证实。
来自西班牙的前瞻性队列研究表明DEB-TACE治疗中期肝癌患者可以取得良好的预后，1年、3年和5年生存率分别达到了80%、60%和40%左右。但是TACE治疗中期肝癌的预后存在较大的差异，有些研究3年生存率仅26%，而有些研究超过60%。这些研究表明，人群选择对治疗预后影响巨大，临床实践中需要对患者进行优化分层。
中期肝癌的预后模型和危险分层
关于中期肝癌预后模型和危险分层的研究较多，包括HAP、Four-and-seven、mHAP、ALBI和BCLC-B亚分期。虽然研究报道有较多的预测模型和危险分层标准，但目前国际上尚无可用于指导临床实践的TACE预后模型。
2019年，韩国宏教授团队在Journal of Hepatology上发表了国际上首个针对TACE标准人群的预后“Six-and-twelve”模型研究。该研究历时3年，共24家中心参与，筛选3819例患者，最终纳入1604例。“Six-and-twelve” 模型中，通过患者肿瘤的最大径和肿瘤数目建立模型，根据等高线图及nomogram就可以预测患者接受TACE治疗三年的生存率。模型将肿瘤最大径和肿瘤数目之和分成了≤6、6～12和＞12三组，分别将其定义为低负荷、中等负荷和高负荷的肿瘤。通过危险分层，三组患者的生存曲线存在明显的差异，低负荷的患者的中位生存时间可以达到49个月，中等负荷的患者为32个月，而高负荷的患者只有16个月。通过动态ROC曲线分析发现，“Six-and-twelve”模型对于肝癌疗效的预测能力优于既往已发表的其他预测模型。
TACE联合靶向药物治疗现状
虽然中期肝癌的标准治疗是TACE治疗，但是单纯TACE治疗疗效在中期肝癌的患者存在明显的差异。对于低负荷（最大径加肿瘤数目≤6的患者，TACE的治疗效果非常好。但是对于中等负荷或高负荷的患者，单纯TACE的效果并不是非常的满意，联合治疗（如联合靶向治疗或免疫治疗）可能提高患者的生存时间。
然而，既往的临床研究在TACE联合靶向药物治疗的探索结果均不太理想，例如，TACE联合索拉非尼的随机对照研究：Post-TACE、SPACE、TACE-2、TACTICS等，还有TACE联合布立尼布（brivanib）的BRISK-TA研究和TACE联合奥兰替尼（orantinib）的ORIENTAL研究等，目前结果显示大多数以失败告终，即两组患者的总生存时间（OS）或者疾病进展时间（TTP）均无差异。在TACE联合治疗上的探索，仍然有待进一步的推进和发现。
TACE与靶向药物临床研究的探索方向
为什么TACE联合靶向药物治疗的研究未能出现阳性结果？韩国宏教授团队进行了仔细分析，发现其中可能的原因在于，这些研究没有对入组人群进行肿瘤负荷的界定及分层分析。
我们知道肿瘤低负荷的患者接受单纯TACE治疗可以得到明显的获益，联合治疗需要解决的问题是：靶向药物是否可以提高单纯TACE疗效欠佳的中等负荷或者高负荷的患者。因此，韩教授认为，未来的TACE联合治疗研究探索方向，应着眼于细化入组标准，并进行分层分析找到TACE联合靶向治疗的最佳适宜人群，从而提高中期肝癌的治疗效果。
随着新型靶向药物的上市，联合治疗又有了新的曙光。肝癌一线治疗新选择仑伐替尼在III期临床研究（REFLECT）中获得了非劣于索拉非尼的OS，而PFS、TTP和ORR显着优于索拉非尼，特别是在中国人群亚组，OS达到15个月，相比索拉非尼延长4.8个月，PFS和ORR提高至近3倍。这提示仑伐替尼单药治疗，特别是在中国人群的疗效显着。对于未来TACE与仑伐替尼的联合应用，或许会带来更多的有效证据用于指导临床。
总结
中期肝癌治疗的选择较多，在临床实践中，外科手术切除或者TACE治疗的选择同时存在。中期肝癌的异质性比较大，如何选择适宜的人群是确定患者从特定治疗中获益的关键。根据肿瘤负荷等因素，对中期肝癌患者进行分层，联合适宜的靶向药物治疗，对提高中期肝癌的治疗疗效起到重要的作用。
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#疗效分析#
112
#治疗选择#
118
#韩国#
107
谢谢梅斯提供这么好的信息，学到很多
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肝癌，接下来就要细分了，对于体质好的病人，能否将PD-1类+抗血管新生+放疗等相结合，甚至有必要用TACE进行减负
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