Nature Communications：新的研究可以帮助预测哪些人更容易患癌症
2020-11-18 MedSci原创 MedSci原创
英国一项新的研究表明，对环境中致癌物如何激活DNA基因重组背后机制的新见解，可以帮助解释暴露在环境下的一些影响，以及预测哪些人可能更容易患癌症。
每个人都暴露在低水平的致癌物质(促进癌症形成的物质或辐射)环境中。其中最常见的一种是苯并芘，这是一种普遍的化学污染物，存在于火炉(如烧木头的炉子)产生的烟雾、废气以及烤肉和鱼中。苯并芘的一种活性成分，BPDE，会直接破坏DNA序列，形成加合物，进而促进致癌突变。
虽然已有模型显示了BPDE是如何引起这些突变的，但其中一些途径仍不清楚。目前人们认为，在DNA合成过程中BPDE加合物会引起突变，因为它们激活了一种被称为翻译合成的过程，即细胞复制DNA。然而，也有证据表明另一种被称为同源重组(HR)的过程参与其中，它通过复制基因组的其他未受损部分来工作。HR蛋白修复复杂的DNA损伤，如DNA链断裂和链间交联，并保护和恢复停止或中断的复制叉。
这项最新研究在使用分子生物学方法（如显微镜）之前，先用BPDE处理人类细胞系，以详细描述同源重组途径。结果提供了新的见解，表明HR通过一种不寻常的机制在BPDE加合物和过程可以被激活，即使没有停滞或折叠的复制叉：它在DNA的单链缺口处被激活，而这些缺口是由PrimPol基因重新启动活性所产生的。
这项发现还解决了长期存在的问题，它表明在庞大的DNA加合物中，姐妹染色单体（染色体DNA复制形成的相同拷贝）之间的交换，传统上与复制叉崩溃和DSB修复有关的HR产物与修复复制后的差距有关。此外，这些复制后的间隙是由PrimPol产生的，它揭示了PrimPol在DNA损伤耐受中的作用。
庞大的DNA加合物在没有复制叉停止或崩溃的情况下诱导RAD51病灶的形成。
来自伯明翰大学癌症和基因组科学研究所的通讯作者Eva Petermann博士说:“我们的研究揭示了细胞中苯并芘暴露的影响，这对于理解癌症的环境原因和癌症的一般发展非常重要。理解这一机制有助于更好地预测和检测污染的负面影响，也有助于更好地解释癌症基因组学。例如，HR基因BRCA2和RAD52的基因变异被认为是肺癌的易感性，这意味着了解HR如何帮助细胞处理苯并芘可以帮助我们预测哪些人可能更容易患肺癌”
“今后，研究这类基因变异对ssDNA缺口处HR的影响将非常重要。一种PRIMPOL变体也被认为在癌症中起着潜在的作用。这也有助于预测哪些人对致癌物的暴露更敏感。”
参考文献：Ann Liza Piberger, Akhil Bowry, Richard D. W. Kelly, Alexandra K. Walker, Daniel González-Acosta, Laura J. Bailey, Aidan J. Doherty, Juan Méndez, Joanna R. Morris, Helen E. Bryant, Eva Petermann. PrimPol-dependent single-stranded gap formation mediates homologous recombination at bulky DNA adducts. Nature Communications, 2020; 11 (1) DOI: 10.1038/s41467-020-19570-7
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