终末期肝病治疗希望！《自然》子刊：肝移植进展年度回顾

肝细胞癌是常见的原发性肝脏恶性肿瘤，据统计，中国每年超过30万人死于肝癌。肝移植是治疗终末期肝病最有效的手段之一。但全世界范围内肝移植都面临着同样的挑战：供体器官短缺。

哪些人适合肝移植？如何提高肝移植效率？如何改善肝移植后患者结局？……这些问题都有待解决。近日，Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表关于“见证肝移植领域现实进展”的2023年度回顾，介绍了评分无限制的终末期肝病模型（MELD）评分3.0版本，以及机械灌注保存供肝的前沿进展，以期为临床肝移植提供参考。

图片来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology

改善肝移植候选者临床结局

Mayo Clinic研究小组提出的终末期肝病模型（MELD）评分可用于预测肝衰竭患者预后，2002年美国正式用MELD评分系统作为成人肝移植的标准。MELD包含3个定量值：血清胆红素、凝血酶原时间国际标准化比值（INR）和血清肌酐，计算公式为R＝0.957×ln（肌酐mg/dl）＋0.378×ln(胆红素mg/dl）＋1.120×ln（INR）＋0.643×（病因：胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0，其他原因为1)。其R值越高，其风险越大，生存率越低。2006年，将血清钠水平结合到MELD公式中的MELD-Na评分系统被用于美国肝移植分配的新依据。

在过去的20多年里，MELD评分系统的局限性逐步明显，如血清肌酐并不能完全反应肾功能、无法解释生物学上的性别差异或肌肉减少症。此外，导致肝癌的病因也从丙肝变为脂肪性肝炎（不同国家病因存在差异），MELD评分系统的升级已不可避免。

2021年，斯坦福大学医学院联合Mayo Clinic团队依据最新候选者临床特征，在MELD评分系统的基础上进一步优化，推出了MELD3.0版预后模型，包含性别、白蛋白、血清胆红素水平、血清钠水平、凝血酶原时间和肌酐值（上限为3.0 mg/dl）。MELD3.0版比MELD版和MELD-Na版更能判断肝移植候选者的严重程度，可有效预测终末期肝病患者的短期病死率。

MELD3.0版依然保留了评分40分的上限要求，尽管过去20多年，评分超过40分的候选者数量已经翻了4.8倍之多。2023年发表的一项研究显示，MELD评分≥50分的候选者30天死亡率显著高于评分40~44分的候选者，但评分≥50分的候选者移植后2年生存率超84%，与评分35~39分的候选者2年生存率相当。这意味者，取消MELD评分上限可增加候选者生存获益。

提高供肝保存成功率

为解决器官短缺问题，很多原先认为不适合肝移植的扩大标准供肝也越来越多的被使用，如心脏死亡、高龄、肥胖和多合并症等扩大标准供者（ECD）和心源性死亡后供者（DCD）等。虽然供肝数量增加了，但也引起了新的问题，即术后原发性移植物无功能（PNF）和早期移植物功能不全（EAD）等各类并发症的发生率增加，候选者移植后的结局难以预测。

更为困难的是供肝的保存，目前主流体外保存供肝的方法是静态冷保存（CSC），即用低温降低细胞代谢速率和氧耗，减轻保存期间供肝的损伤。通常，供肝在静态冷保存条件下，保存时间不超过12个小时，因为即使是低温环境，细胞仍然会以较低的速率进行无氧呼吸，细胞内三磷酸腺苷（ATP）耗竭和乳酸堆积，最终引起细胞损伤和移植物功能丧失。许多扩大标准供者的供肝因为过长的体外保存时间和运输过程等原因，最终被丢弃。等待肝移植的患者只能寄希望于供肝自身健康，体外保存时间较短。

机械灌注（MP）技术的出现有望打破这一局面。

机械灌注是通过清除有毒物质，利用氧气和/或支持材料，促进移植物修复的方式，动态保存移植物，可有效降低早期移植物功能不全和扩大标准供者非吻合口胆管病变的发生。相关随机对照研究均认为机械灌注优于静态冷保存，特别是早期移植物功能不全和扩大标准供者供肝。

▲机械灌注随机试验比较（图片来源：参考文献[1]）

但2023年有两项针对非扩大标准供者供肝的随机对照试验，未能证明机械灌注优于静态冷保存。欧洲低温氧合灌注试验（HOPE）显示，Clavien-Dindo分级≥Ⅲ级并发症或移植后12个月患者生存率方面，机械灌注和静态冷保存之间并无显著差异，但事后分析显示，机械灌注肝脏相关严重并发症和早期移植物功能不全情况有所改善。另外一项在美国开展的研究，也未能证实机械灌注在早期移植物功能不全、移植后12个月患者生存率、非吻合口胆管病变方面存在优越性。

虽然不同研究对供肝的处理方法存在差异，但这些研究结果为真实世界扩大标准供者使用机械灌注保存供肝提供了指导价值。

小结

总之，2023年肝移植取得了实质性的进展，包括评分无限制的MELD3.0版本、机械灌注有效性日益增强等等。虽然肝移植操作复杂，但这些有意义的进展有望改善移植后患者临床结局，降低候选者等待移植期间死亡风险。

参考资料

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