COVID-19和垂体功能减退的“纠葛”

   垂体功能减退是由于垂体分泌的一种或多种垂体激素不能产生或释放到血液循环中，从而导致特定的全身反应。垂体前叶功能减退是由几种病因引起的，包括创伤性脑损伤、鞍区肿瘤、基因突变、浸润性和感染性疾病。临床表现多种多样，取决于性别、发病年龄、受影响的垂体轴和潜在的合并症。诊断方法通常是具有挑战性的，因为它需要评估各种轴的完整性，并且需要监测动态激素水平。

   严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)除了引起的肺部表现外，目前一种新的内分泌表型认为与2019年冠状病毒(新冠肺炎)有关，这种表型对综合症的严重程度有很大影响。患有垂体疾病的患者或垂体本身也可能参与新冠肺炎的临床表现和/或严重程度，从而导致垂体卒中。此外，垂体功能减退经常伴随着几种代谢并发症，包括肺动脉高压、高血糖、肥胖和脊椎骨折，这些都与感染SARS-CoV-2的患者预后不良和死亡率增加有关。

肾上腺功能不全

由于心血管疾病和感染风险高，肾上腺功能不全患者的死亡率是一般人群的两倍。在这种特定的环境下，由于免疫反应改变，自然杀伤细胞(NK)的细胞毒性降低，住院和进入ICU的人数显著增加，大多数患者的急性呼吸困难都很严重(图1)。住院人数的增加也可能与急性肾上腺危象风险增加有关。重要的是，肾上腺功能不全的患者可能面临过度治疗的高风险，因为现有的糖皮质激素替代方案不能完全代替体内激素的产生，并且缺乏可靠的临床和生化标志物，从而增加了糖尿病、肥胖症、高血压和慢性炎症性疾病的风险，所有这些情况目前都被认为是新冠肺炎患者预后不良和死亡的危险因素。

然而，地塞米松和甲强龙可能通过与ACE2结合来抑制病毒进入细胞，同时发挥一些有益的作用。长时间使用大剂量外源性糖皮质激素(也取决于每日剂量、治疗时间和个体对药物的敏感性)可能会抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用，从而导致肾上腺功能不全。事实上，在以前的SARS大流行期间，在感染SARS-CoV-1后存活的61名患者中，暂时性中枢(继发性)肾上腺功能不全有着高患病率(40%)，但能在一年内恢复了垂体-肾上腺功能。

图1 垂体靶向轴缺陷可能与垂体功能减退症患者SARSCoV-2感染易感性有关。该图详细说明了垂体功能低下症的特定组成部分所起的作用，包括性腺功能低下、生长激素缺乏和肾上腺功能不全，可能导致sars-cov-2感染和严重的新冠肺炎。

性腺机能减退

   流行病学研究表明，性腺机能减退的男性占多数，且患SARS-CoV-2的严重程度具有年龄易感性，年轻女性症状较轻。一项意大利的回顾性观察研究对431名连续入组的成年患者进行了研究，发现女性是少数(占队列总人数的27.6%)，女性的28天总死亡率明显低于男性(26.1% vs. 38.1%)。一旦将与疾病严重程度相关的参数纳入多变量分析，性别并不能作为死亡的独立预测因素。作者得出结论，住院的女性死于COVID-19的可能性更低，然而，一旦发生严重疾病，死亡的风险与男性相似。

最近研究发现，勃起功能障碍是一种潜在的心血管高危早期标志。事实上，性腺功能低下的男性更容易受到代谢综合征的影响，勃起功能障碍与高龄、肥胖、缺血性疾病和不健康的生活习惯有关。事实上，这些疾病大多与较差的临床结果、住院、通气量和COVID-19感染死亡率相关。此外，意大利的一个小组审查了来自“Sex@COVID”在线调查的数据，目的是检索意大利性活跃的男性受试者中报告有SARSCoV-2感染的样本，并将他们的结果与COVID-19阴性的性活跃男性受试者进行比较，采用3:1比例的倾向评分匹配。根据男性性健康问卷(SHIM)测量，COVID+组的勃起功能障碍患病率显著增高(28% vs. 9.33%;p = 0.027)， logistic回归模型证实，COVID-19对勃起功能障碍的发展具有显著影响，独立于其他影响勃起功能的变量，如心理状态、年龄和BMI。将年龄和BMI进行校正后，勃起功能障碍受试者更容易患COVID-19。性腺功能减退与较差的预后和较高的死亡率之间的关联可能反映了年龄和疾病严重程度之间的相关性。

生长激素缺乏症（GHD）

成年GHD患者可能存在多种代谢异常，包括肥胖和肌少症、高血压、高血糖或显性糖尿病以及心血管风险增加(上述为COVID-19临床结果不良的风险因素)(图2)。值得注意的是，生长激素水平下降是老年人、特别是男性的共同特征。同时，据报道，COVID-19感染的易感性与年龄和性别有关。

此外，众所周知，淋巴器官和外周血细胞产生GH，同时GH受体在不同的淋巴细胞亚群上表达。许多体外和动物研究表明生长激素在免疫调节中具有重要作用。GH刺激T和B细胞增殖和免疫球蛋白合成，促进髓系祖细胞的成熟，也能调节细胞因子反应。然而，在人类中，GHD与免疫缺陷没有明确的联系，只报道过轻微的免疫功能异常。基线肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)和白细胞介素-6(IL-6)的升高以及纤溶系统的损害被认为是生长激素缺乏症患者心血管风险增加的可能原因，在rhGH替代治疗后，所有这些参数(连同促炎标志物的减少)都得到了改善，突出了其潜在的抑制炎症的作用和纤溶系统的正常化。因此认为GHD与COVID-19的感染风险增加有关。

图2 与垂体功能减退相关的SARS-CoV-2感染和COVID-19严重程度的临床危险因素。该图报告了常见的垂体功能低下的并发症，如肥胖、糖尿病、动脉高血压和椎体骨折对COVID-19的影响

尿崩症（DI）

新冠肺炎医院收治的DI患者由于低血容量而具有较高的死亡风险，因此内分泌学家必须监督补液和去氨加压素的治疗。许多新冠肺炎患者中出现电解质紊乱，低钠血症是最常见的离子紊乱。然而，也有报道称，在严重的新冠肺炎或其恢复过程中会出现特发性中枢性DI。中枢性糖尿病的可能机制是炎症介导的可逆性垂体炎(在严重急性呼吸窘迫综合征的情况下)、直接免疫介导的损伤或其本身的不良预后。

脱水和高钠血症也可能导致新冠肺炎急性肾损伤的高风险。在严重新冠肺炎病患者中，由于这些患者具有发生肺水肿的高风险，需要谨慎进行静脉输液。大流行期间缺乏连续的实验室检查是影响预后的一个主要因素，而与下丘脑疾病相关的肥胖DI患者通常需要这样的检查。此外，这些肥胖的DI患者经常有下丘脑肿大，因此在新冠肺炎期间需要特别注意，因为两者都可能是新冠肺炎患者预后不良的危险因素。

最复杂的情况是同时存在肾上腺功能不全和DI的患者，因为新冠肺炎经常出现体液和电解质紊乱；对于这些复杂的全垂体功能减退症患者，需要进行监测和谨慎的水和电解质补充，以避免低钠血症和高钠血症。

原文出处：

Frara S,  Loli P,  Allora A,et al.COVID-19 and hypopituitarism.Rev Endocr Metab Disord 2021 Aug 13