Science：重磅！揭开衰老之谜背后的关键机制

北京时间7月17日，发表在《Science》上的一项新研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的科学家团队揭开了衰老之谜背后的关键机制：他们分离出细胞在衰老过程中的两种不同途径，并设计了一种新方法——通过基因编程来延长细胞寿命。

DOI: 10.1126/science.aax9552

人类寿命是由单个细胞的老化所决定的。为了解不同的细胞是否以相同的速度和原因老化，研究人员研究了酿酒酵母。这是一种研究衰老机制的可操作模型，也适用于皮肤和干细胞的衰老途径。

我们知道，许多损伤因素，包括染色质不稳定、线粒体功能障碍和活性氧都有助于细胞衰老。在每一个单细胞中，这些因素是如何结合在一起推动衰老过程的还是个迷。

科学家们发现，具有相同遗传物质、处于相同环境中的细胞会以截然不同的方式衰老。它们的命运会通过不同的分子和细胞轨迹展开。

利用微流控技术与延时显微镜相结合，再加上计算机建模和其他技术，该研究团队发现发现基因野生型细胞在衰老过程中表现出两种表型变化。他们分别命名为“模式1”和“模式2”老化。

核仁和线粒体结构的异常变化是许多生物体衰老的标志，表明与年龄相关的器官功能障碍。

核仁组成成分包括rRNA、rDNA和核糖核蛋白。核仁是rRNA基因存储、rRNA合成加工以及核糖体亚单位的装配场所。

具体而言，由长寿基因编码的保守赖氨酸脱乙酰化酶（Sir2）通过介导rDNA沉默来维持rDNA的稳定性。为了追踪rDNA的沉默，研究人员使用了一个绿色荧光蛋白(GFP)的报告基因插入rDNA上转录间隔区(rDNA-GFP)。沉默会抑制报告基因的表达，荧光增强表明沉默消失。细胞在衰老早期表现出零星的沉默丧失。到了衰老后期，模式1细胞经历了持续的沉默丧失，但模式2细胞没有，这与模式1细胞的核仁衰退一致。烟酰胺（NAM）是一种Sir2抑制剂，暴露在大多数细胞中可诱导其老化，这表明Sir2和rDNA沉默在驱动模式1老化中起作用。

图片来源：Science

所有模式1老化细胞的核仁增大和碎裂，但模式2细胞没有。然而，模式1细胞中的线粒体在整个生命过程中都保持着正常的管状形态，而模式2中的线粒体在细胞死亡前聚集，这与之前在一小部分细胞中观察到的线粒体下降一致。

因此，这两种衰老模式与不同的细胞器故障有关：模式1核仁衰退，模式2线粒体衰退。

图片来源：Science

在生命早期，细胞就踏上了核仁或线粒体的两条不同的道路，并在整个生命周期中通过衰老和死亡遵循这一“衰老途径”。在控制的核心部分，研究人员发现了一个引导这些衰老过程的主电路。

他们开发了一种新的衰老景观模型，并发现可以操纵并最终优化衰老过程。计算机模拟帮助研究人员通过修改主分子电路的DNA，使他们能够创造一种新的以显著延长寿命为特征的衰老途径。

图片来源：Science

该研究通讯作者、加州大学圣地亚哥分校分子生物学副教授Nan Hao说：“我们的研究提出了合理设计基因或化学疗法来重新编程人类细胞如何老化的可能性。我们的目标是有效地延缓人类衰老，并延长人类健康寿命。”

研究人员现在将在更复杂的细胞和生物体中测试他们的新模型，并最终在人类细胞中寻找类似的衰老途径。他们还计划测试化学技术，并评估治疗和药物“鸡尾酒”的结合如何指导长寿之路。

该研究合著者、该校分子生物学教授Lorraine Pillus说：“这篇研究的大部分工作都得益于一个强大的跨学科团队的组建。这个团队最重要的一点是，我们不仅要建模，还要进行实验，以确定模型是否正确。这些迭代过程对我们的工作至关重要。”

原始出处:

Yang Li1, Yanfei Jiang1, Julie Paxman, et.al. A programmable fate decision landscape underlies single-cell aging in yeast. Science 17 Jul 2020:Vol. 369, Issue 6501, pp. 325-329