BMJ：孕期接种H1N1流感疫苗，安全性仍待评估

长期以来人们对孕妇患流感的风险性已经达成共识。2009年-2010年H1N1流感大流行期间，相较于普通人群而言，孕妇依然是重症H1N1流感的高危人群；其中，患H1N1流感的孕妇相较未感染孕妇，出现不良妊娠结局的比例更高。

尽管孕期使用单价H1N1流感疫苗的安全性数据有限，但普遍实践上仍是对孕妇优先予以H1N1疫苗进行免疫的。值得庆幸的是，流感大流行期间世界范围内都加强了对孕妇疫苗免疫反应的监督，使回顾性评估该人群单价H1N1流感疫苗安全性研究得以陆续开展。

加拿大东安大略儿童医院围生期流行病学家Deshayne B Fell等，对近年来报道的相关研究进行分析，认为孕期接种H1N1流感疫苗安全性数据看起来比较令人放心，但是仍需加强孕妇接种反应的监测，其安全性仍待进一步研究。该评论文章于2014年5月29日发表在BMJ杂志上。现将主要内容编译如下。

近期相关研究的代表之一，就是意大利罗马国立流行病学研究中心学者Trotta等即进行的一项回顾性大型队列研究。该研究旨在评估孕期接种添加佐剂的单价H1N1流感疫苗与不良母婴结局之间的关系，收集了2009年10月1日至2010年9月30日期间，意大利北部伦巴第大区单胎妊娠、活产或死产的妇女相关资料。所接受调查的86171名妇女中有6246人（7%）妊娠期间接种了H1N1疫苗，多数（6172人）在妊娠中期或晚期接种的疫苗。

其他类似观察性研究中，接种和未接种疫苗的孕妇在很多重要基线资料特征方面存在着差异，例如接种疫苗的孕妇很可能具备大学文化、有工作、围孕期采取叶酸补充备孕等，从而造成了统计资料的偏移。Trotta等尝试通过构建倾向得分匹配队列（接种孕妇和未接种孕妇按1:4比例配对统计），减少上述这些可能潜在的混杂因素影响。重要的是，依照这种配对统计方法，观察对象还能按照孕周进行匹配比较，从而避免了可能产生的生存偏移。

该研究结果发现，H1N1免疫接种与新生儿死亡、死产或小于胎龄儿之间并无相关性。其他类似研究也普遍报道认为这些妊娠不良结局与H1N1接种无关，或者某些研究还认为疫苗接种是保护性因素。此外，Trotta等的研究还报道，接种后孕妇患妊娠期糖尿病（调整OR值1.26,95%CI=1.04-1.53）和子痫前期/子痫（调整OR值1.19,95%CI=1.02-1.39）的风险有所增加。

很少有研究探讨H1N1流感疫苗接种与妊娠期糖尿病或高血压疾病的关系，那些接种人群也没有表现出明显的发病模式。从现有资料来看，并不十分清楚这些妊娠期疾病的确诊时间与接种疫苗时间的先后关系，因此解读该研究结果时需要谨慎。

有可能孕妇正因为这些妊娠期疾病从而接种的疫苗，如此就有可能完全颠倒了接种与妊娠期疾病之间的因果关系。另一方面，评估疫苗接种影响时还要考虑接种的时间因素，因为妊娠早期胎儿器官发育形成阶段受外界影响易造成先天畸形。

H1N1流感大流行期间接种的疫苗与普通季节性流感疫苗有2点不同：前者为单价疫苗（对单一抗原病毒株进行免疫），有的添加了佐剂（用于增强机体对疫苗的免疫反应）。如今已有十几项关于妊娠期接种单价H1N1流感疫苗的流行病学研究，总体上这些研究结果显示，2009年-2010年流感大流行期间孕妇接种疫苗并不增加围生期不良结局风险。

Moro等通过被动监测系统进行的回顾性研究同样得出了类似结论。尽管这些观察性研究是对相同流感流行季期间的同一病毒株抗原进行的研究，但不同研究间存在高度的临床异质性，从而增加了荟萃分析和疫苗特异性风险评估的困难。另外，报告结果中体现胎儿/新生儿结局以及使用统一疫苗制剂的相关研究数量也较少。

目前明确的一点是，对于妊娠期接种流感疫苗仍需进一步研究。例如疫苗添加佐剂对孕妇是否安全的有关信息仍较少，若未来对该人群使用添加佐剂的疫苗，那么相关安全性临床证据是十分必要的。此外，孕早期接种疫苗的妊娠不良结局证据也比较有限。

未来观察性研究和实时监测仍是监督孕期接种流感疫苗安全性的重要举措。理想情况下，构建基于人群的监管体系有利于开展相关研究，包括纳入登记妊娠信息和疫苗接种情况，该体系也可应对紧急数据调用需求，如2009年-2010年H1N1流感大流行期间的研究。另一方面，加强国际合作、统一研究方法、共享研究数据等有助于减少不同观察性研究的异质性问题，利于以后开展研究水平或个体水平的荟萃分析。

原始出处

Fell DB1, Dodds L2, McNeil S3, MacDonald NE3.H1N1 influenza vaccination during pregnancy.BMJ. 2014 May 29;