Cell：斯坦福深入寻找“化疗脑”病灶

超过一半的癌症幸存者存在因化疗导致的认知障碍，这种疾病在癌症消失后可能持续数月至数年。解析该病情背后的细胞机制是斯坦福大学医学院Erin Gibson博士的课题之一，如今，科学家们已经证明，广泛使用的抗肿瘤药物甲氨蝶呤（methotrexate）使大脑白质中三种主要细胞类型产生一系列复杂问题。

12月6日，这项研究发表在《Cell》杂志，并确立了一种潜在的治疗方法。一种用于其他疾病的临床试验药物，在小鼠模型中逆转了“化疗脑”症状。

根据美国国家癌症研究所数据，今年美国有1550万名癌症幸存者，预计2026年将达到2000万名。癌症治疗对认知影响可能存在长期副作用，成年人无法重返工作岗位，孩子们在学校里跟不上学习进度。

“虽然他们能活下来是件好事，但生活质量真的很差，”Gibson博士说。“如果我们能做点事情来改善，很多人将会受益。”

科学家早就知道，像甲氨蝶呤这样的药物会损害身体所有快速分裂的细胞，但是这些药物如何影响脑细胞功能却鲜为人知。

“癌症治疗后出现认知功能障碍是真实且公认的后遗症，”神经学和神经科学副教授Michelle Monje博士说。“除了现有的症状疗法（许多患者都不知道这是什么），我们正在寻找其他潜在的干预措施，以促进癌症药物引起疾病后的正常化。我们希望通过干涉，诱导再生，阻止大脑受损。”

Monje补充，“化疗脑”在儿童癌症患者中尤其严重，更好的治疗方案能使他们成为最大的获益者。

除了传递神经冲动，大脑白质里的还含有其他帮助神经元发挥功能的细胞，本研究主要集中在三种类型的细胞上：少突胶质细胞、星形胶质细胞以及小胶质细胞，它们的主要职责分别是生产并维持髓鞘，将神经元与其血液供应联系起来促进神经元之间正确连接，作为免疫细胞吞噬和破坏入侵大脑的外来者以及帮助塑造神经回路。

研究人员对比了接受和未接受化疗的死后儿童的脑额叶组织，发现接受化疗的儿童的大脑中，少突胶质细胞谱系细胞少了很多。

为了弄清楚细胞发生了哪些变故，研究人员给年轻小鼠注射甲氨蝶呤，剂量按体重换算为人类癌症患者治疗期间用量。每隔一周接受3次注射，四周后，比较小鼠大脑。

甲氨蝶呤损害脑少突胶质细胞的前体细胞数量，正常情况下，这些快速分裂的细胞可以替换丢失细胞，但是在给与甲氨蝶呤后，自我更新过程被打断了。大多数前体细胞沿着成熟轨迹走向少突胶质细胞，但它们被卡在了中间未成熟状态。

投射电镜显示甲氨蝶呤治疗后小鼠的神经纤维周围髓鞘厚度出现缺陷，类似接受化疗的人类患者脑内变化。暴露于甲氨蝶呤四周后，小鼠也开始表现出人类“化疗脑”患者相似的行为问题，包括运动障碍（前爪移动缓慢），在没有避难所的开阔空间感到焦虑、短期记忆和注意力减退，用药6个月后，无法辨别新事物和熟悉的事物。

小胶质细胞活化

进一步研究表明，小胶质细胞在甲氨蝶呤暴露至少6个月后持续激活，激活的小胶质细胞给星形胶质细胞带来了麻烦。对这些治疗小鼠施用小胶质细胞选择性耗尽药物可逆转化疗脑的许多认知症状，逆转少突胶质细胞前体细胞成熟问题、星形胶质细胞活化和髓鞘厚度异常。

“这种疾病的生物学特性确实强调了细胞间串扰的重要性，”Monje说。“在病理生理学中，每个主要的神经细胞类型都受到了影响。”她怀疑，这种复杂的功能障碍可能也是其他认知障碍的基础。“我认为，这可能是规律而不是个例，”她说。

接下来需要更多研究来准确地了解不同细胞类型是如何相互传递信号，以及何时以最好的方式将药物应用于化疗脑患者。“如果我们了解癌症治疗后认知功能障碍的细胞和分子机制，这将有助于我们制定有效的治疗策略，那是一个激动人心的时刻，”Monje说。

原始出处：Gibson EM, Nagaraja S, Ocampo A, et al. Methotrexate Chemotherapy Induces Persistent Tri-glial Dysregulation that Underlies Chemotherapy-Related Cognitive Impairment. Cell. 2018 Dec 6. pii: S0092-8674(18)31405-3.