JACS：钠-葡萄糖客转运体-2 抑制剂canagliflozin治疗慢性缺血猪心肌的蛋白质组分析

心血管疾病(CVD)是全球发病率和死亡率的主要原因，全球每年估计有1900万人死于CVD 。因此，它已成为广泛研究的主题，目的是跨人口线和涉及特定群体的预防和改善它。例如，许多研究试图调查慢性心肌缺血患者的临床表现、治疗和结局的性别差异。

这项研究产生了几个显著的发现，无论是在个人层面还是在群体层面。例如，有研究表明，自1984年以来，女性心血管疾病的年死亡率一直高于男性。可能与此相关的是，患有急性冠状动脉综合征的女性较少接受心导管插入术，较少接受及时的再灌注，较少接受优化的药物治疗。

临床上，女性不太可能表现为典型的心绞痛性胸痛，而是经常表现出其他症状，如呼吸困难、手臂/背部/下颌疼痛、头晕或食欲不振。鉴于这些不同的临床表现和结果，基础科学必须以一种对性别差异敏感的方式进行。这种方法将有助于揭示这些现象是否存在真正的生物学基础，或者它们是否可归因于社会学扭曲。

在近三分之一不适合手术或经皮介入治疗的冠心病患者中，这些考虑更加复杂。如果对于血供重建不足的患者来说，不同的治疗选择通常是有限的，那么在培养新疗法的过程中，如果存在重要的性别特异性差异，那么这些选择就更加有限了。此外，风险也很高。慢性未经治疗的心肌缺血最终会导致不良的心肌重构、坏死和随后的心力衰竭。因此，研究潜在的药物治疗方法以减轻慢性心肌缺血引起的并发症对这一人群的生活质量和寿命至关重要。

钠-葡萄糖共转运蛋白-2 (SGLT-2)抑制剂是一组主要用于糖尿病患者的降糖药物。然而，最近的研究表明，它们具有保护心脏的作用，这种作用似乎独立于这些药物对血糖调节的作用之外。这些作用的人类结果研究非常有希望，显示使用SGLT-2抑制剂治疗的患者心血管死亡率降低，心力衰竭再入院率降低，并且在心力衰竭治疗算法中将这些药物列为1A推荐药物。

尽管SGLT-2抑制剂具有临床应用前景，但其产生心脏保护作用的确切机制尚不清楚。然而，非糖尿病动物模型在这方面产生了几个假设:在动物中，SGLT-2抑制剂治疗可以减少梗死面积，增强内皮依赖性血管松弛，减轻氧化应激，改善心肌灌注和纤维化。

我们的研究小组最近特别证明，在猪慢性心肌缺血模型中，使用SGLT-2抑制剂canagliflozin (CAN)治疗可改善心功能和灌注。鉴于目前缺乏关于CAN的性别特异性反应的知识，2024年1月30日发表在JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF SURGEONS的文章，利用我们的猪模型来描述相同的特征，为此目的进行心肌功能和蛋白质组学的综合分析。

18只约克郡猪接受了左胸廓切开术，并放置了阿米特收缩器。术后两周，猪被分配接受对照（F=5，M=5）或每天CAN 300毫克（F=4，M=4）。经过五周的治疗，猪接受了心肌功能测量，心肌组织被送去进行蛋白质组学分析。

研究结果显示，功能测量显示，与对照男性相比，CAN男性的心输出量、中风体积、射血分数和缺血性心肌流量增加（均为<0.05）。与对照组相比，CAN女性的心脏功能没有变化。

图1：心脏功能

蛋白质组分析表明，与女性对照组相比，CAN女性组共有6个上调和97个下调蛋白质。途径分析显示，三羧酸循环中的蛋白质减少。与男性对照组相比，CAN男性组有639种上调蛋白质和172种下调蛋白质。途径分析显示，与细胞代谢相关的途径增加，与心肌病的发展和氧化磷酸化相关的途径减少。

综上所述，接受CAN治疗的男性在多个心功能参数上表现出显著改善，包括卒中功、卒中量、心输出量、射血分数和PRSW斜率。这些改善在接受CAN治疗的女性中没有得到重复。CAN治疗与缺血心肌组织血流量增加相关，与血管密度无关。

蛋白质组学分析显示，与雌性猪相比，缺血雄性猪的蛋白质表达变化明显更多，包括肥厚性心肌病通路中的蛋白质表达下降。在男性CAN组中观察到的增加的蛋白质组变化可能有助于先前描述的心功能更强劲的变化。这些结果可能会增加正在进行的开发缺血性心脏病新疗法的努力，以一种忠实于不同人口划分的独特分子环境的方式。

原文出处

Harris, Dwight D MD; Sabe, Sharif A MD; Broadwin, Mark MD; Stone, Christopher; Malhotra, Akshay; Xu, Cynthia M MD; Sabra, Mohamed MD; Abid, M Ruhul MD, PhD; Sellke, Frank W MD, FACS. Proteomic Analysis and Sex-Specific Changes in Chronically Ischemic Swine Myocardium Treated with Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor Canagliflozin. Journal of the American College of Surgeons ():10.1097/XCS.0000000000001021, January 30, 2024. | DOI: 10.1097/XCS.0000000000001021