21基因复发评分(RS)高者早期乳腺癌内分泌治疗联合辅助化疗获益

TAILORx是一项前瞻性随机对照研究，旨在评估21基因复发评分（RS）在激素受体阳性、HER2阴性、腋窝淋巴结阴性乳腺癌中的治疗预测作用。结果表明：RS评分11～25的总体人群中，单独内分泌治疗非劣效于辅助化疗联合内分泌治疗；但此组年龄是一个独立预后因素，探索性分析显示年龄≤50岁且RS评分为16～25的患者化疗有获益；该研究还显示如果RS评分为0～10无论年龄5年和9年的远处复发率很低，分别为1%和3%；本次，研究者对TAILORx 研究中RS评分26～100、接受化疗联合内分泌治疗患者的临床结果作了进一步分析，显示RS评分高的患者获益于辅助内分泌治疗联合化疗。邀请辽宁省肿瘤医院的李爽教授对该研究进行点评。

李爽，副主任医师，辽宁省肿瘤医院乳腺外科 副主任医师 复旦大学硕士研究生，中华医学会乳腺肿瘤青年学组委员，辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研委员会委员，中国初级卫生保健基金会智慧与健康产业发展公益基金专家委员会——乳腺癌疾病分会委员，曾在国内外期刊发表多篇学术论文，参与多项国家及省部级课题。

21基因复发评分（RS）可为HR(+)、HER2(-)早期乳腺癌是否发生远处复发提供预后信息，且与临床病理特征无关；同时高RS评分还可预测化疗获益。高RS评分预测化疗获益最早在B20研究中得到证实，该研究中651例HR(+)、LN(-)BC随机接受他莫昔芬或化疗联合他莫昔芬治疗，不考虑ERBB2 RNA表达时高RS评分定义为31～100（n = 651），或ERBB2 RNA低表达时定义为26～100（n = 569），共122例（21%）患者为高RS评分，其中单独他莫昔芬治疗患者的10年DFS为62%，化疗联合他莫昔芬为88%，表明高RS评分不仅对远处复发有预测作用，而且对化疗获益也有预测作用。B14研究也证实，高RS评分患者单独内分泌治疗的DFS与之相似，为70%。

对HR(+)、HER2(-)、LN(-)BC的多中心随机临床研究TAILORx 的数据进行二次分析，共纳入1389例26～100的高RS评分患者，这些患者前瞻性的接受了内分泌治疗联合辅助化疗。分析于2019年5月12日进行，辅助化疗方案由治疗医师选择。

TAILORx 研究中共9719例符合要求患者，平均年龄56岁（23～75岁），1389 例（14%）的RS评分为26～100。

1389例中，598例（42%）为26～30，791例（58%）为31～100（表1）。最常用的化疗方案包括多西他赛/环磷酰胺589例（42%），蒽环无紫杉类化疗334例（24%），蒽环和紫杉类化疗244例（18%），环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟脲嘧啶化疗52例（4%），其他方案化疗81例（6%），未化疗89例（6%）。

对于26～100的高RS评分患者，5年乳腺癌无远处复发率93.0%，无远处和局部复发率91.0%，无侵袭性疾病生存率(IDFS)为87.6%，总生存率95.9%。

本次分析中包括了1389例HR(+)、HER2(-)、LN(-)BC，21基因RS高评分26～100、拟进行辅助化疗的患者，5年和9年无远处复发率分别为93.0%和86.8%，与NSABP B20研究中采用甲氨蝶呤+氟脲嘧啶±环磷酰胺治疗患者（10年为88%）的结果高度一致，明显优于B20（10年62%）和B14研究（10年为70%）中单独他莫昔芬治疗患者。TAILORx研究中RS为0～10和11～25患者单独内分泌治疗结果也与B20研究相似，因此TAILORx研究按照B20研究结果进行设计具有合理性。此外，TAILORx研究中RS评分为26～100这群患者，如果单独接受内分泌治疗，按照B20研究中HER2阴性、接受化疗治疗患者的结果进行估算的5年和9年的无远处复发率分别为78.8%和65.4%，因此支持化疗联合内分泌治疗结果优于单独内分泌治疗。

另一研究终点IDFS包括局部区域复发、对侧乳腺癌、其他继发性癌症和其他原因所致死亡，预估5年和9年IDFS率分别为87.6%和75.7%。与远处复发率结果综合分析显示，大约一半事件是非远处复发事件。局部治疗后的远处复发率反应了复发风险、辅助内分泌治疗获益、辅助化疗获益，后者对非复发事件如对侧乳腺癌和继发性肿瘤没有太大影响。26～100的高RS评分不仅对单独内分泌治疗患者10年的远处复发率30%有很好的预测作用，同时对化疗减少远处复发风险有更好的预测作用。这项分析结论进一步支持使用21基因RS评分可指导HR(+)、HER2(-)、LN(-)BC患者是否选择化疗。

TAILORx研究是一项大型多中心、随机对照Ⅲ期临床研究，其目的为对比单纯内分泌治疗与内分泌治疗联合化疗在HR+、HER2-、LN(-)且21基因检测为中度复发风险的早期乳腺癌患者术后治疗中疗效。该研究入组了10273例患者，分配至4个治疗组，RS ≤ 10分的患者只接受内分泌治疗（A组）；RS ≥ 26分的患者接受化疗联合内分泌治疗（D组）；RS为11 ~ 25分的中等风险患者随机分配接受单独内分泌治疗（B组）或化疗联合内分泌治疗（C组）。主要研究终点在中等风险人群中为无浸润性疾病生存率（IDFS），在低风险人群中为无远处转移间期（DRFI）。前者的事件包括远处转移、局部复发、对侧乳腺癌、其他浸润性第二原发肿瘤及无复发死亡等情况；后者仅包括远处转移。研究采用非劣效设计，非劣效界值预设为1.322。最终，该研究达到非劣效性主要研究终点，在意向性人群（ITT）中单纯内分泌治疗组的无浸润性疾病复发生存（IDFS）不劣于化疗联合内分泌治疗组（风险比 1.08， 95% CI 0.94， 1.24， P = 0.26）。尽管研究得出了非劣效结论，但仍有些问题是值得思考的。

首先，基于TAILORx研究的总体结果：RS中危（RS 11~25）可能不需要接受术后辅助化疗，但是亚组分析提示仍有约35%的中危患者（RS 16 ~ 25且年龄≤50岁）可能从辅助化疗中获益。然而，该获益是否由化疗造成还是因化疗所致的更年期内分泌抑制造成是未知的。且在此研究中，大部分≤50岁的患者接受的是他莫昔芬单药治疗，若该部分人群接受卵巢功能抑制剂+他莫昔芬/芳香化酶抑制剂治疗而非化疗联合内分泌治疗，是否会取得同样的临床获益并未所知；基于目前强大的循证证据SOFT/TEXT研究，无疑卵巢功能抑制剂+他莫昔芬/芳香化酶抑制剂更胜一筹。其次，目前国内早期乳腺癌的比例远远低于欧美国家，各个中心的比例差别也较大，中晚期乳腺癌的比例还是占大多数，尤其是绝经前乳腺癌患者比例高，化疗还是治疗乳腺癌的主要手段。最后，目前我国21基因检测标准化的问题还没有得到解决，其检测方法也与国外存在差别，RS分布的一致性并未得以认证；同时也缺少中国人在此方面的RCT研究的数据。因此，在国内还应以临床病理学指标为依据制定患者辅助治疗方案，对于低危的LuminalA型可以选择单纯内分泌治疗；对于低危LuminalB(ki67 20% ~ 40%) HER2(-)型可以结合21基因检测选择单纯内分泌治疗还是内分泌联合化疗。

在2019的ASCO大会上报告了TAILORx研究二次分析的结果，并于6月20日发表于《新英格兰医学杂志》，研究进一步分析了临床风险分层能否预测患者接受辅助化疗的获益，将RS评分与肿瘤大小及组织学分级相结合可以进一步补充患者的预后信息，但并不能预测化疗获益。在RS 11 ~ 25 分患者中，是否使用化疗在临床高危组和低危组中无明显差异，在年龄41 ~ 50岁且RS 16 ~ 25分的绝经前患者中，化疗获益最为明显。研究中RS评分26 ~ 100患者的临床数据进一步分析显示：高RS评分患者获益于辅助内分泌治疗联合化疗。在ITT人群无复发生存率的分析中显示：按化疗方案分层，除CMF方案外的其他化疗方案的5年无远处复发生存率为92.3% (SE， 1.6%)到95.5% (SE， 2.5%)；CMF方案的5年无远处复发生存率为88.5%  (SE， 4.8%)；未接受化疗与接受化疗患者的5年无远处复发生存率相似，但5年IDFS率较低(79.7%)；接受化疗者5年IDFS率从84.0%  (SE， 5.6%)至91.3% (SE， 3.4%)不等；COX回归模型也比较了调整因素后化疗组与无化疗组，结果显示RS评分26 ~ 100的患者，未接受化疗者预后较差。因此，该研究进一步为21基因指导HR+/HER2-/LN(-)、尤其RS评分为26 ~ 100乳腺癌患者获益于辅助内分泌治疗联合化疗。

但是本研究还有一些不足及思考：第一，由于研究中高危患者本身人数并不很多，经过各个方案分层后，每组人数更少，组间比较的统计学效率不够充分。咋眼一看，似乎各种化疗方案之间的生存差异并不大，但若增加样本量，结果可能会发生明显变化。本研究没有能力也缺乏信度来说明哪种化疗方案更好，也不能做出化疗与不化疗结果相似的推测。第二，由于26 ~ 100分患者基本都接受化疗，而且方案大多是标准辅助化疗，因此在强化或延长治疗方面，未能给出更多信息。我们通过CREATE-X和KATHERINE研究知道，对于肿瘤负荷比较重的，延长治疗可能比标准疗程更好。由此对于那些特别高危的，当前的辅助方案可能是不够的，我们需要探索更加有效的强化方案。

关于基因检测指导乳腺癌个体化治疗，除了目前的21基因复发风险评分外，还有70基因复发风险评分（MammaPrint）和50基因复发风险评分（PAM50）等。而TAILORx的后续RxPONDER研究也正在进行中，此研究将进一步探讨HR+/HER-2(-)/LN(+)1-3枚及RS ≤ 25分的患者是单纯内分泌治疗还是在内分泌治疗基础上联合化疗，结果同样值得期待。我国乳腺癌患者发病年龄，临床病理分期，医疗保险状况与欧美国家不同，大部分为绝经前、中晚期的患者，在临床实践中更应该针对患者的个体化情况、临床病理因素，选择合理的复发转移预测模型，以期达到精准化的治疗；同时，规范同质化的21基因检测，开展我们国内自己的随机临床研究更是迫在眉睫，国内精准治疗之路还是任重而道远。