靶向KRAS：肺癌疾病控制率96%，实现“不可实现”的梦想

阿基米德说：给我一个支点，我可以撬起整个地球！

科学家说：给我一个“空隙”，我就能在癌症靶点分子上扎下一个“楔子”，抑制住癌细胞的活性！

癌基因KRAS所编码的蛋白，也是癌症治疗的靶点。可惜的是，KRAS蛋白太光滑，根本找不到“空隙”，一直难以设计出有效的药物！

No Zuo No Die。得意忘形的KRAS发生G12C突变之后，无意中提供了一个锚点，让不可能成为了可能。

今年，美国FDA接受了Mirati Therapeutics 递交的KRAS靶向药Adagrasib的上市申请。KRAS靶向药是怎么设计出来的？到底能干什么？市场又有多大？希望这篇文章能讲清楚。

癌细胞里有很多基因突变，这些突变一般可以分成两类：一类突变是“驱动基因突变”，另一类是“乘客基因突变”。

顾名思义，“驱动基因突变”驱动了细胞的癌化，所以突变基因所编码的蛋白，也就成为癌症靶向治疗的靶点；而 “乘客基因突变”只是搭了便车，碰巧发生在癌细胞中，这类突变对细胞癌化没有重要影响，也就不是治疗癌症的靶标。

这个不难理解，比如说“酒驾”，查的就是司机，不是乘客。

KRAS是一个很重要的基因，在很多癌症里都有突变。有多普遍呢？大约15%的癌症患者身上都有KRAS突变^[1]。

KRAS突变就属于“驱动基因突变”，本可以作为靶向治疗的目标，但长期以来，靶向KRAS突变都是“不可实现的梦想”。

为什么会这样？

一般设计小分子抑制剂药物的时候，都要在靶点分子的结构里找到一个“空隙”，设计出来的药物分子就像是一个“楔子”，插入这个“空隙”后，能够稳定地结合在靶点分子上，并导致靶点分子的结构变形，影响其功能。可以这么说，药物设计就是一个“见缝插针”的活。

但是KRAS这个靶点是个不一样的烟火：表面太“光滑”了！找不到“空隙”，不管是针还是牙签，都插不进去。

所以，在很长时间里，设计新药的科学家简直都是KRAS的嘲笑对象，仿佛在说：“就喜欢你看不惯我却又干不掉我的样子！”

有人喜欢凡尔赛，有人喜欢得瑟。

KRAS也喜欢得瑟。KRAS的得瑟，就是产生各种突变。但是，言多必失，得瑟太多了，总会露出马脚！

在KRAS常见的突变中，G12C突变比较特殊：在第12号氨基酸的位置，原来的甘氨酸（Gly）变成了Cys，这是一个半胱氨酸残基。在药物设计中，有一种不可逆抑制剂，可以与靶点分子上半胱氨酸上的巯基(-SH)形成共价键，让抑制剂紧紧地吸附在靶点分子上。

图：半胱氨酸

 
而KRAS产生的这样一个G12C突变，等于是突然给药物分子变出一个锚点！本来不好针对KRAS设计药物的，现在就有机会了！

对KRAS来说，这就是“不作死，就不会死” !

KRAS要保持致癌的活性，就需要能量分子GTP。KRAS不停地消耗GTP，癌细胞就不停地生长。有了G12C，就可以设计一个不可逆的抑制剂作为“楔子”，插到KRAS里，让它卡顿在一种失活的状态，无法再继续消耗GTP。

这听上去有道理，但是真正可行吗？

我们可以来了解一下一个靶向KRAS G12C的抑制剂Adagrasib (MRTX849)。

无图无真相，Adagrasib与KRAS G12C共价结合的晶体结构图，已经被拍照了^[2]。

 图：晶体结构学的研究证实，Adagrasib牢牢地与KRAS G12C结合为一体，共价结合的位点，就是KRAS突变后出现的Cys12  (PDB ：6UT0)。

你可能想问：有了Cys12这样一个锚点，能让Adagrasib的结合力增加多少呢？答案是1000倍以上！如果KRAS没有出现G12C突变，那么Adagrasib的抑制活性基本就忽略不计了。

动物试验中也发现，在26个有KRAS G12C突变的肿瘤模型中，17个都显示了明显的抗癌效果，使用Adagrasib治疗之后，这17种肿瘤都能缩小30%以上，有的肿瘤甚至缩小了90%以上^[3]。这说明，对于存在KRAS G12C突变的癌细胞，Adagrasib都有着较普遍的抗癌活性。

总体上，有3.5%的癌症患者携带KRAS G12C突变。在不同的癌种，非小细胞肺癌（13.8%）、阑尾癌 （3.3%）、结直肠癌中（3.2%）、小肠癌（3.1%）中出现得比较多^[4]。非小细胞肺癌和结直肠癌中是两种比较高发的癌症，Adagrasib的临床试验也主要是在这两种癌症患者中开展。

在临床1期和2期的临床试验中，总共51个非小细胞肺癌患者接受了Adagrasib治疗，客观缓解率达到45%，另外有51%的患者病情稳定，疾病控制率达到了96%，只有1个患者病情出现进展。在23个出现部分缓解的患者中，19个患者保持着良好的治疗效果，病情没有反复。

参加临床试验的患者，都是晚期患者，而且之前已经接受过很多种治疗，有92%的患者使用过PD-1/PD-L1 抗体。其中一个有脑转移的患者，之前已经接受过化疗、K药（PD-1抗体）、放疗等治疗，但病情还是恶化了。在接受Adagrasib治疗之后，病情出现部分缓解，肿瘤的大小缩小了67%。

临床研究中还发现，如果患者同时还有STK11突变，Adagrasib治疗效果会更好。对于没有突变的STK11野生型患者，缓解率只有34%，但是对于有STK11突变的患者，缓解率提高到了64%。

既然KRAS露出了破绽，提供了G12C这样一个锚点，众多的药企绝对不会袖手旁观，错失一个难得的良机。在众多的KRAS G12C抑制剂里，Adagrasib最大的竞争对手，是sotorasib (AMG510)。这个来自Amgen的新药，因为临床进展迅速，在2021年5月已经获得了FDA的加速批准，用于二线治疗局部晚期或转移的非小细胞肺癌。当然，必须是有KRAS G12C突变的患者才能使用。

支持sotorasib获批的数据，是来自CodeBreaK100临床研究，这是一个多中心、单臂的临床试验，通过对参加试验的124名患者进行的评估，表明sotorasib治疗的客观缓解率为36%，缓解持续时间中位数为10个月。

如果直接比较客观缓解率，那么Adagrasib的数据看着更好一些（45% vs.36%）。当然，需要指出的是，直接比较来自不同试验所获得的数据，是不太可靠的，因为患者的情况可能大不一样。根据在2019年WCLC大会上公布的数据，sotorasib在早期的临床试验中，ORR曾经达到了48%！FDA批准的sotorasib剂量为960mg，如果仅看使用这个治疗剂量的13名患者，当时有7名患者获得了部分缓解，ORR甚至达到了54%！

所以，对于Adagrasib来说，关键的是在进一步的临床试验中，ORR是否还能保住45%！

除了以上两款进展得比较快的抑制剂，目前其他企业也有在研先导化合物，有的进入了临床，也有的在1期临床试验中显示出安全性问题而终止^[5]。

表：目前的KRAS G12C抑制剂

这些都是小分子抑制剂，它们也面临着其他类型药物的竞争，比如siRNA, mRNA 疫苗，下游分子（如SHP2）抑制剂等等。

为了将ORR进一步提高，Adagrasib也在探索联合治疗的临床方案，比如与afatinib （EGFR抑制剂），TNO155b (SHP2 抑制剂), palbociclib （CDK4/6抑制剂）等进行联合治疗。

在对结直肠的治疗中，Adagrasib联合治疗的效果看着很不错。对于晚期结直肠癌，在2011年，美国FDA就已经批准了EGFR单克隆抗体Cetuximab，与化疗联用，作为一线治疗方案，但患者如果有KRAS突变，则不能使用Cetuximab。这是因为在激活癌细胞活性的信号传导通路上，EGFR在上游，KRAS在下游，如果下游的KRAS突变导致信号通路的激活，即便控制住了上游的EGFR，还是不能掐断信号，在这种情况下Cetuximab的效果就不行。对于这样的患者，目前的一线标准治疗为化疗。

在此前的临床试验中，对于有KRAS G12C的晚期结直肠患者，在接受Adagrasib单药治疗后，ORR为22%，这比在非小细胞肺癌中的数字要低。但是，在去年召开的ESMO2021大会上，公布了Adagrasib联合Cetuximab二线治疗晚期结直肠的临床数据：ORR达到43%，SD（疾病稳定率）为57%，整体上疾病控制率为100%。这些患者本来无法使用Cetuximab进行治疗，但是现在Adagrasib与Cetuximab联用之后，显示出了协同效应，治疗效果大大提高了！

当然，目前的试验规模比较小，总共只有28个患者，目前Adagrasib+Cetuximab联合治疗与化疗头对头的3期临床试验正在准备之中，将作为关键性临床试验，验证Adagrasib在结直肠癌中的治疗效果。

KRAS G12C 突变不仅仅局限于非小细胞肺癌和结直肠癌。今年1月21日，Mirati Therapeutics公司宣布，adagrasib在胰腺导管腺癌和其他胃肠道（GI）癌症中进行的临床试验也获得不错的结果，携带KRAS G12C突变的患者（二线后）在接受adagrasib治疗后，患者的客观缓解率（ORR）为41%，疾病控制率（DCR）达到了100%。

在去年年初的时候，Evaluate Pharma曾经做过预测：预计到2026年，adagrasib的年销售额将达到17.4亿美元。同时，sotorasib的销售额会达到15.1亿美元。

需要指出的是，对于KRAS这样一个曾经认为是“不可实现“的靶点，梦想不应该是15亿美元的年销售额，而应该是出现真正有效的治疗性药物。

疗效才是王道，而销售额，只是实现梦想后的后果和回报。

参考文献：

1. Zehir A, et al. Mutational landscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients. Nature medicine. 2017;23(6):703-13. Epub 2017/05/08. doi:10.1038/nm.4333. PubMed PMID: 28481359.

2. Fell JB, et al. Identification of the clinical development candidate MRTX849, a covalent KRASG12C inhibitor for the treatment of cancer. Journal of medicinal chemistry. 2020;63(13):6679-93.

3. Hallin J, et al. The KRASG12C inhibitor MRTX849 provides insight toward therapeutic susceptibility of KRAS-mutant cancers in mouse models and patients. Cancer discovery.2020;10(1):54-71.

4. Nassar AH, et al. Distribution of KRASG12C Somatic Mutations across Race, Sex, and Cancer Type. New England Journal of Medicine. 2021;384(2):185-7. doi: 10.1056/NEJMc2030638.

5. Dunnett-Kane V, et al. Mechanisms of Resistance to KRASG12C Inhibitors. Cancers.2021;13(1):151.