JCO:基因分类器可以提升病理特征在确定适合接受辅助放射治疗的前列腺癌患者中所起到的作用：一个多变量预后模型的开发和内部验证

本刊负责人：邵志敏；审校：杜君；翻译：管箫

目的：尽管术后辅助放射治疗（adjuvant radiotherapy， aRT）的肿瘤学效益已经较为明确，在美国前列腺癌患者术后应用aRT仍然有限。我们旨在开发并内部验证一个包括Decipher评分的危险分层工具，连同常规临床病理特征一起来确定哪些患者更可能从aRT中获益。

患者与方法：我们的队列包括了1990到2010年间在美国四个学术中心接受了根治性前列腺切除术的512名前列腺癌患者。所有患者至少有以下一种病理特征：病理分期大于等于T3a，手术切缘阳性，淋巴结转移。多变量Cox回归分析用于检验可用的预测指标（包括Decipher评分）和临床复发（clinical recurrence， CR）之间的关联，随后用于开发一个新型的风险分层工具。我们的研究遵守了预后模型开发的个人预后或诊断的多变量预测模型的透明报道指南。

结果：共计21.9%的患者接受了aRT。删失患者的中位随访时间为8.3年。接受了aRT的患者对比初步观察的患者，10年CR率分别为4.9%和17.4%（P＜0.001）。病理性T3b/T4期，Gleason评分8-10分，淋巴结侵犯以及Decipher评分大于0.6分为CR的独立预测指标（所有P＜0.01）。在46.5%，28.9%，17.2%以及7.4%的患者中，累积的危险因素数目分别为0，1，2和3到4。在有两个及以上危险因素的患者中，aRT同下降的CR率是相关联的（接受aRT患者10年CR率10.1%对比初步观察的患者10年CR率42.1%；P= 0.012）。但在有两个以下危险因素患者中，aRT同下降的CR率并不存在关联（P= 0.18）。

结论：在那些从aRT获益的患者中（大约占我们研究队列中所有病理上进展性前列腺癌患者的25%）应用新的模型来确定适合接受aRT的患者也许会减少过度治疗，减少不必要的副作用并且降低CR的风险。

前列腺癌（Prostate cancer， PCa）是北美男性中最常见的非皮肤性恶性肿瘤，并且是癌症特异性死亡率第二常见原因。尽管前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen， PSA）筛查已广泛开展并伴随着分期迁移[1]，在接受了根治性前列腺切除术（radical prostatectomy， RP）的患者中，仍有高达40%的患者有可能患有病理上的进展性前列腺癌[2，3]。这些患者复发的风险最高并且不管其是否接受去势治疗（androgen deprivation therapy， ADT），他们会从术后放疗(Radiation Therapy， RT)中获益[4]。

北美和欧洲的三项随机临床试验显示在接受手术时患者若存在一些不良病理特征，术后接受aRT的患者有着更佳的肿瘤学结果[5-7]。然而，即使在最好的情况下，现在美国前列腺癌患者中aRT的使用比例也是很有限的（大约10%到12%）[8，9]。这种情况也许是由于对过度治疗的担心所造成的，因为在这些试验的对照组中有多达40%的患者处于无疾病状态[5-7]。而且，aRT给肿瘤学结果带来的益处会伴随着对术后尿控功能的影响[10]。正因为如此，我们迫切需要确定哪些患者最有可能从aRT中获得治疗益处。在这个背景下，基因组测试比如说Decipher（Genome Dx Biosciences，温哥华，不列颠哥伦比亚省，加拿大）最近在预测RP术后5年和10年的转移灶中有着不错的效果[11-18]。Den等人也报道Decipher评分也许可以确定对比挽救性RT，哪些患者会从aRT中获益[13]。然而Den等人的研究并没有报告那些术后没有出现生化复发或者没有接受aRT的患者（在相当一部分进展性前列腺癌患者中这是可能存在的情况[5-7]）的比较结果。此外，虽然报告的结果是基于评分分层的（0.4 v＞0.4）[13]，然而肿瘤病理特征并没有考虑进去。这些特征的数目和性质被认为是判断哪些患者会从aRT中获益的良好指标[19]。

针对这些局限性，我们将基因组数据（即Decipher评分）和肿瘤病理特征结合起来确定相对于初步观察（伴或者不伴有随后的挽救性放疗），哪些患者会从aRT中获益。在研究开展过程中我们遵循了预后模型的开发和内部验证的个人预后或诊断的多变量预测模型的透明报道（Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis， TRIPOD）指南[20]。

我们收集了1990到2010年间在以下四家学术中心接受了RP的前列腺癌患者512名：Mayo Clinic（141名），Durham Veterans Affairs（104名），Johns Hopkins Medical Institution （141名）和Thomas Jefferson University（126名）[12，15，17，21]。所有患者在接受手术时至少有一项不良病理特征（即病理分期大于等于T3a，术后切缘阳性[positive surgical margins， PSMs]和或淋巴结侵犯[lymph node invasion， LNI ]）并且术后检测不到PSA水平。这些患者术后接受了aRT或者初步观察（若患者出现生化复发则接受挽救性RT[salvage RT， sRT]）。

详细的纳入和排除标准展示在图片1中。患者的肿瘤（即患者的标本）是在机构审查委员会批准了Decipher试验的情况下收集的。数据存储在GenomeDx前列腺癌基因组资源信息数据库。

标本选择和处理在之前的文章中已经详细描述过[14]。简而言之，用Affymetrix Power Tools程序包（Thermo Fisher Scientific， Waltham， MA）进行微阵列芯片质控后[22]，用单通道阵列标准化算法对探针装置进行总结和标准化[23]。所有标本均没有用于基因组分类器的开发。这项研究遵守了预后生物标志物评估的肿瘤标志物预后研究报告推荐标准[24]。

转移的基因组风险是由Decipher试验计算得出。Decipher试验在多个队列不同研究中已经被证实是RP后临床转移进展的独立预测因子[11-18]。Decipher评分是从RP标本中计算得到。先从标准化的数据矩阵中提取出构成Decipher的22个预先设定的生物标志物的表达值，输入locked random forest算法中，其中调节参数和权重参数的界定与之前报道过的相同[13，14]。Decipher读出是0和1之间的连续风险得分，得分越高提示RP后5年和10年发生转移的可能性越大[14，16，17]。基于之前报道过的方法学，Decipher评分也被分为低风险，中等风险和高风险（分别为＜0.45， 0.45到0.6和＞0.6）[17，21]。

关键的术前变量包括接受RP时的年龄（以年计算）和术前PSA水平；术后则是病理性变量包括病理性Gleason评分，T分期，PSM情况和LNI情况。aRT定义为RP后12个月内接受放疗，并且术后PSA水平＜0.2 ng/mL。类似的条件也用于定义辅助性ADT。术后没有接受任何辅助性治疗的患者被归为初步观察组。挽救性治疗则是指有明确生化复发后（两种不同情况下均证实PSA水平＞ 0.2 ng/mL），或者是RP术后12个月以上接受RT和或ADT。

研究的主要终点是临床复发（Clinical Recurrence， CR；主要由前列腺床活检和或CT、骨扫描或者其他影像学上表现确定）。随访时间由接受手术时候到临床复发时候或者最后一次联系时候计算得出。在CR前死亡的患者被认为是删失的。值得注意的是，在实验室处理和Decipher计算过程中GenomeDx Biosciences职员对研究中所有患者的CR状态是不知情的。

分类变量以频率和比例表示，连续变量则以中位数和四分间距表示。分类变量和连续变量的差异分别采用Fisher精确检验和方差分析F检验。中位随访时间只计算删失患者[25]，由接受手术的时候到最后一次联系的时候计算得出。Gray检验用于比较累积发生率曲线[26]。

我们的统计分析包括两个主要步骤。第一步，病理特征/基因组特征（即Decipher评分）和术后CR之间的关系采用单变量和多变量Cox比例危险度模型。模型的预测因子作为先验来执行分析。考虑到事件的数目较少，多变量模型结果由Firth penalized likelihood方法证实[27]，结果显示危险比例或者P值并没有实质变化，确保了分析的稳定性。多变量模型独立预测因子的系数用于开发一个新的列线图，可以预测RP后个体5年和10年无临床复发生存的可能性。新型列线图的判别准确率由时间依赖的一致性指数（如同之前Heagerty等人描述的一样由0.001跨度参数与最近的邻估计构建[28]）进行量化并用1000例重新取样调整到理想状态。校准曲线用于评估CR率与列线图预测所得到的CR率之间两者相比的高估或者低估的总体程度。对于从重新取样中获得的生存数据，校队采用Hosmer-Lemeshow试验的D’Agostino-Nam版本进行检验[29]。

第二步，所有来自前面提及的多变量模型的CR独立预测因子被赋予一个得分1，合计起来得到一个新的风险评分。接下来，基于这个新风险评分分层的累积发病率曲线用于描述术后接受aRT的患者和术后接受初步观察的患者的CR率估计。估计需要治疗的数目来阻止CR发生则是由Altman和Anderson之前描述过的方法计算出来的[30]。

附随的检查单强调了对TRIPOD声明指南的遵守（附录表格A1，只限网上）。所有统计检验均是双边，由R 3.1版本执行（R Foundation， 维也纳， 奥地利）。

总体来说，中位年龄（IQR）为61岁（57-65岁）。48.4%的患者病理性Gleason评分为≥ 4+3分，大部分患者（72.3%）有前列腺外转移（表1）。只有112名患者（21.9%）接受了aRT。同接受初步观察的患者相比，这些患者中存在PSMs的比例更多（85.7% v 62.0%），并且不太可能有LNI（0.9% v 10.8%）（P值均小于0.001）。在初步观察组中，168名患者（42%）接受了sRT，中位（IQR）放疗前PSA水平为0.55ng/mL（0.33-1.40 ng/mL）。从接受RP到接受sRT的中位（IQR）时间为11.1个月（4.9-30.8个月）。

总体来说，研究期间62名患者（12.1%）有明确的CR。研究期间没有CR的患者的中位（IQR）随访时间为8.3年（5.4-11.3年）。aRT组中患者CR的10年累计发生率为4.9%（95%可信区间，0.0%-9.6%），初步观察组中患者CR的10年累计发生率为17.4%（95%可信区间，12.7%-21.9%）（P＜0.001）。在多变量分析中，病理性T3b/T4分期（风险比[hazard ratio， HR]，3.63），病理性Gleason评分8-10分（HR，3.36），LNI（HR，2.26）和高（相对于低）Decipher评分（HR，2.93）均为CR高风险的独立预测因子（所有P值均小于0.02；表2）。值得注意的是，接受aRT治疗的患者同接受初步观察的患者相比发生CR风险要小66%（HR，0.34；95可信区间，0.11到0.82；P =0.01）。这些独立预测因子的系数用于开发一个根据aRT情况分层的新的列线图（图2）。值得注意的是，在列线图中Decipher评分是作为一个连续变量使用（HR，1.25[95%可信区间，1.09到1.44]；P= 0.002；附录表A2，只限网上）。新的列线图预测5年CR风险的判别准确率为85%（临床病理模型预测准确率为79%，虽然两个模型的C指数95%可信区间重合），并且它的校队特征令人满意（Hosmer-Lemeshow P=0.1；附录图A1，只限网上）。

除了列线图外，基于多变量分析结果，我们队列里所有患者的风险评分被计算出来。更具体的说，新的风险评分代表了每个患者中CR独立预测因子的累积数目（即病理性T3b/T4分期，病理性Gleason评分8-10分，LNI和高Decipher评分）。238名患者（46.55%），148名患者（28.9%），88名患者（17.2%）和38名患者（7.4%）的风险评分分别为0，1，2，和3到4。图3展示了根据新的风险评分对患者进行分层后，我们的队列中CR的累积发病率。在10年时，风险评分为0，1，2和3到4的患者的CR率分别为5.6%，12.4%，27.3%和57.4%（P＜0.001）。在患者风险评分小于2时，接受aRT患者的CR率和接受初始观察患者CR率分别为3.5%和9.3%（P=0.18；图4A），在患者风险评分大于等于2时，接受aRT患者的CR率和接受初始观察患者CR率分别为10.1%和42.1%（P=0.012；图4B）。在RP术后10年，患者风险评分大于等于2时，阻止CR的NNT为3.1（95%可信区间，2.9到3.3）。

最后，考虑到我们的队列中只有一个有LNI的患者接受了aRT治疗，在排除了所有患有LNI的患者后我们进行了事后敏感性分析。CR独立风险因子为病理性T3b/T4分期（HR，2.65），病理性Gleason评分8-10分（HR，3.85）和高Decipher评分（HR，2.90；所有P值小于0.04）。在患者风险评分小于2时，接受aRT患者的CR率和接受初始观察患者CR率分别为3.5%和9.6%（P= 0.21），在患者风险评分大于等于2时，接受aRT患者的CR率和接受初始观察患者CR率分别为10.6%和37.2%（P= 0.04）。

尽管源自1级证据的数据显示了aRT在对接受手术时包含不良病理特征的前列腺癌患者的癌症控制结果存在有利的影响[5-7]，该项治疗手段在美国的应用仍然十分有限（大约10%到12%）[8，9]。这也许有很多原因，比如对过度治疗的担心，放射毒性[5-7]，放疗对术后RP功能结果的不良影响[10]和患者的偏好[31]。因此，很多医生在患者出现生化复发时更喜欢使用初步观察的方法，同时联用或者不联用sRT。然而后面这种方法的效果尚未阐明。解决这一临床困境的一个办法也许是更好地定义哪些患者真正需要接受aRT治疗。这项研究中我们将基因组数据（也就是Decipher风险评分）与组织病理学数据相结合来确定在包含不良病理特征的前列腺癌患者中哪些适合在术后接受aRT治疗[8，9]。

我们的研究有几个重要的发现。首先，我们证明了在确定RP术后CR高风险的包含不良病理特征的前列腺癌患者时（即前列腺外转移，病理性Gleason评分8-10分或者LNI），纳入Decipher评分可以增加预后价值，预测准确率为85%。基于临床病理和基因组参数相结合，我们开发出了一个新的列线图来量化RP术后5年和10年的无CR生存的可能性（根据是否接受aRT治疗进行分层），结果显示了理想的判别和校对特征。鉴于之前的研究将Decipher与其他已有的得到证实的模型相结合（比如前列腺风险评估的术后癌症[CAPRA-S]或者Stephenson 列线图）[11，13]，我们的研究试图将基因组特征与常规的现有临床病理参数相结合来创造一个新的预测模型。这个模型随后用于引出易于使用的风险评分。重要的是，风险评分里每增加一分是与RP术后10年CR风险加倍相关联的。值得注意的是，这项研究是基于基因组参数的，并且基因组参数遵守了最近发布的开发和报告预后模型TRIPOD指南[20]。遵守指南增加了我们研究的方法学的可靠性并容许我们的读者在一个特定的临床环境下透明地分析偏倚的风险和潜在的有效性。根据TRIPOD的说法我们的研究是一项1b型研究（对应于开发和内部验证），并为将来的外部验证研究奠定基础。

其次，我们的结果在指导包含有不良病理特征的患者做出关于aRT的决定方面提供了重要的信息。在仅有少量风险因素和低Decipher评分（即评分小于2分）的患者中，aRT的使用并没有显着地改变由列线图预测得出的无CR生存率，这个结果容许相当部分患者安全地省略掉不必要的aRT。相反的是，在疾病进展性更强Decipher评分更高（即评分大于2分）的患者中使用aRT后，与接受初步观察相比，接受aRT的患者获益更多。的确，对于后面一组患者在RP术后5年和10年，CR风险降低的绝对值分别为17.3%和32.0%（对应于风险降低的相对值分别为63%和76%）。在RP术后10年时，患者风险评分大于等于2时，阻止CR的NNT为3.1；基于目前的建议（由欧洲癌症研究和治疗组织试验22911和西南肿瘤协作组8794试验所引出）所对应的NNT大约为10。尽管风险评分系统对于在复杂临床环境中患者关于aRT需求的相关咨询有实际的作用，我们的列线图也可以为那些选择aRT和那些更喜欢初步观察的患者提供个体化的CR风险估计（术后5年和10年）。考虑到前列腺癌的自然病程较长，10年CR的估测也许可以说对基于Decipher的模型更有临床用处。这个反过来可能会增进泌尿外科医生和他们的患者之间共同作出决策。悬而未决的RADICALS（局部手术后放疗和雄激素剥脱治疗相结合，Radiotherapy and Androgen Deprivation in Combinationafter Local therapy）[32]，GETUG-17/0702[33]和RAVES（放疗-辅助对比早期挽救，Radiotherapy-Adjuvant Versus Early Salvage）[34]试验结果比较了aRT与伴随或者不伴随挽救性RT的初步观察，我们的结果认为在风险评分大于等于2分的患者中，否定aRT而支持初步观察也许是不够谨慎的。

最后，我们的结果证实了Den等人的发现[13]。他们的结果认为在高Decipher评分（≥0.4）的患者中，aRT较挽救性RT可以显着提高无CR生存率，但在较低Decipher评分患者中则不成立。尽管如此，这两个研究之间也还是有关键区别。最重要的是，Den等人研究中的对照组[13]（即sRT）排除了接受初步观察的患者：考虑到接受初步观察的患者中有35%到40%在RP后10年内也许不会出现生化复发（因此无需挽救性治疗）[5，7]，将这部分患者纳入进来对于得出aRT的肿瘤学效果的相关结论是必要的[35]。值得注意的是，我们的研究中到sRT的中位时间是11.1个月（同Den等人的研究中到sRT的中位时间为5个月相比），更紧密地反映了在RP术后环境中初步观察对比预先aRT的自然进程。接下来，我们的研究中仅有Decipher评分的模型的C指数同Den等人报告的相比多少有点偏低[13]。之前提及到，这可能是由于在初步观察组中不同的患者人群（伴或者不伴有sRT）所导致的，而且尽管aRT与单一挽救性RT的直接比较也许会从统计观点上提高判别效能，然而这可能并不是一个临床环境的真实反映。最后，在Den等人的研究中，将患者分为那些可能会从预先aRT中收益和那些可能不会的风险分层仅仅是基于低Decipher评分对比中等/高Decipher评分[13]。我们之前已经揭示了组织病理特征（即病理分期，Gleason评分和LNI）在预测接受aRT患者的癌症特异性死亡率中的预后作用[19]。同样的，我们现在的研究揭示了将Decipher评分与临床病理特征合并在一起会在预测术后CR时有更好的准确率。

我们的研究必须要根据其局限性进行解读。首先，这个回顾性研究内接受诊断和治疗的患者跨度长达20年（1990到2010）；在研究期限内PSA筛查的广泛应用导致了前列腺癌分期下降，aRT或者辅助ADT方法的进化和Gleason评分体系的修改可能会对结果造成有意义的混淆。这些数据来源于4个高样本量的学术中心，照此，需要在社区水平的低样本量和高样本量的机构中进行验证。中位RT剂量为66.6Gy，尽管跟现在的标准相比多少有点偏低，和另外三个关于aRT的大规模随机对照试验中所报道的剂量是相当的（60-64Gy）[5-7]。其次，虽然我们考虑到了辅助ADT的使用，它的使用很大程度上是受外科医生和或机构的偏好影响。目前关于ADT在辅助治疗环境下的作用仍然缺乏共识[36-38]，并且联合或者不联合ADT的aRT的作用，特别是在pN1患者中的作用，目前仍在研究中[39]。第三，集中的病理复核没有展开。然而每个中心敬业的泌尿生殖系病理学家对病理学标本进行检测，也许会减少但不能完全消除观察者间偏倚和或误分类偏倚。第四，PSM和CR率之间并不存在统计上的显着关联。尽管可以想到相对少数的患者妨碍了这个结果，关于PSM与无转移生存率之间的关联的证据是相当矛盾，甚至在1级研究也是如此[5-7]。

Disclosures provided by the authors are available with this article at jco. org.

Conception and design： Kasra Yousefi， R. Jeffrey Karnes， Elai Davicioni， Firas Abdollah

Administrative support： R. Jeffrey Karnes， Mani Menon

Provision of study materials or patients： Mar？a Santiago-Jim′enez， Stephen J. Freedland， Mani Menon， ElaiDavicioni

Collection and assembly of data： Mar？a Santiago-Jimenez， Kasra Youse fi， R. Jeffrey Karnes， Stephen J.Freedland

Data analysis and interpretation： Deepansh Dalela， Kasra Yousefi， R. Jeffrey Karnes， Ashley E. Ross， RobertB. Den， Stephen J. Freedland， EdwardM. Schaeffer， Adam P. Dicker， Mani Menon，Alberto Briganti， Firas

Abdollah Manuscript writing： All authors

Final approval of manuscript： All authors

Accountable for all aspects of the work： All authors

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