研究：试管婴儿更容易出现心血管异常
2018-09-11 刘骁 健康界
辅助生殖技术（ART）的出现是现代医学的里程碑事件。40年前，一对英国夫妇通过ART技术生下世界上第一个试管婴儿。1988年，中国内地的首例试管婴儿在北京大学第三医院诞生。目前，全球已有约600万人通过试管婴儿技术出生，我国是试管婴儿诞生最多的国家，每年超过20万。通过ART技术出生的孩子，长大后身体和正常出生的人有没有区别？这也是医学界一直在探讨的问题。最近，《美国心脏病学会杂志（JACC）
辅助生殖技术（ART）的出现是现代医学的里程碑事件。40年前，一对英国夫妇通过ART技术生下世界上第一个试管婴儿。1988年，中国内地的首例试管婴儿在北京大学第三医院诞生。目前，全球已有约600万人通过试管婴儿技术出生，我国是试管婴儿诞生最多的国家，每年超过20万。
通过ART技术出生的孩子，长大后身体和正常出生的人有没有区别？这也是医学界一直在探讨的问题。最近，《美国心脏病学会杂志（JACC）》发表了瑞士伯尔尼大学的一项研究，结果表明，比起普通人，试管婴儿在青春期发生动脉高血压的风险增加，这很容易进一步引起严重的心血管疾病。
最新研究：试管婴儿更有可能出现动脉高血压
伯尔尼大学的这一项研究的研究对象为54名年轻，健康的ART青少年（平均年龄16岁），研究者通过测量动态血压、斑块积聚、血管功能和动脉硬度来评估的循环系统。同时有43名自然受孕，年龄和性别比例相仿的青少年作为对照组，实验组和对照组的体重指数、出生体重、孕龄、母亲BMI、吸烟状况和心血管风险情况都相似。
通过24小时动态血压监测，研究人员发现ART青少年的收缩压和舒张压均高于对照组（收缩压：119.8±9.1mmHgvs115.7±7.0mmHg，p=0.03；舒张压：71.4±6.1mmHgvs.69.1±4.2mmHg，p=0.02）。更重要的是，有8名ART青少年达到了诊断动脉高血压的标准（超过130/80mmHg），而对照组里只有1名。
研究者表示，试管婴儿群体动脉高血压的患病风险非常让人担忧。在这个研究中，短短五年时间里就能见到与自然分娩的人之间存在明显差异。越来越多的证据表明，ART技术改变了儿童的血管发育，ART儿童的高血压率也比自然怀孕的儿童高六倍。
不过，这项小型队列研究的样本量较少，是否能明确地说明问题呢？我们看看既往的研究。
既往研究：试管婴儿的心血管功能的确发生了改变
在既往的人类试管婴儿研究中，有报道认为，经ART技术出生的子代在成长过程中血压有所增加。在2008年荷兰的一项队列研究中，以试管婴儿对照低生育能力父母生下的儿童，控制父母特征和影响早期生活的相关因素，结果表明经试管授精（IVF）出生的儿童收缩压和舒张压水平有所增高。
也有说试管婴儿对血压没影响的，2012年比利时进行了一个横断面研究，对经卵母细胞胞浆内单精子显微注射（ICSI）助孕出生的青少年血压进行了调查。研究发现，经ICSI出生组与自然妊娠出生的青少年相比，两者血压未发现显着性差异。但是，横断面研究有局限性，并不一定能说明问题。
与此相反，2012年瑞士的一项研究表明，与自然妊娠出生的儿童相比，经ART助孕出生的儿童收缩压和舒张压并未出现明显改变，但是其血管功能存在显着性差异。研究发现，ART儿童组的表示动脉血管硬度增加、动脉扩张、动脉内中膜厚度增加，这些都预示试管婴儿血管功能出现异常，成年后容易导致动脉粥样硬化、冠心病、脑中风等心血管疾病。而这些儿童的父母血管功能并无差异，说明经ART出生的子代发生血管功能改变与ART本身密切相关。
那么ART造成子代心血管发生改变是发生在出生前还是出生后呢？2013年西班牙学者发现，经ART出生的儿童心脏和血管重塑早在胎儿时期就已经出现，并且出生后也一直存在。虽然这些异常现象发生的机制尚不明确，但这些证据可以帮助这类人群尽早发现疾病和早期治疗。
这些研究也指向了一个结果——试管婴儿的心血管功能的确发生了改变，但这些改变是否一定会导致子代成年后发生心血管疾病，尚需后续研究调查。
专家：现象成因复杂
我国是试管婴儿诞生最多的国家，这些现象在临床上的情况如何？造成试管婴儿出现心血管异常背后的原因是什么？健康界联系中华医学会生殖医学专业委员会副主任委员、中信湘雅医院副院长范立青教授，就相关问题进行探讨。
范立青教授
健康界：试管婴儿长大后出现动脉高血压这种情况，临床上出现的情况多吗？
范立青：自1978年第一例试管婴儿诞生以来，经过40年的发展，ART应用广泛，全球每年有数十万试管婴儿出生，但由于人类ART子代年龄的限制（第一例试管婴儿现在40岁），远期安全性无法界定。目前临床上尚不多见，需关注进行深入性的研究。ART异常后代中心血管异常是最多见的，不过在正常生育群体中，异常后代中最多见的也是心血管异常。但Scherrer（2015）认为ART是胎儿心血管异常的风险因子。
健康界：试管婴儿的心血管功能是否会因此受到影响？
范立青：近年通过预测心血管事件的各项指标的流行病学调查研究，表明ART子代存有潜在的心血管功能和代谢紊乱的风险，鉴于ART涉及的促排卵、体外受精、体外培养、配子／胚胎冻融等技术均非生理性的过程，再加上现有ART子代年龄等的限制因素，使得在人体研究ART对其子代影响及其相关机制异常困难。至今的大多数研究还存在样本量少、混杂因素多，研究对象不能很好匹配、未能区分IVF和ICSI等问题。同时要确定和解决ART对子代心血管安全性的影响及其背后可能的机制，仍需加强对年轻ART子代的长期随访。
健康界：国内学者有在这方面的研究吗？
范立青：国内有学者对中国大陆14个省39家医院共112403例妊娠（其中1139例ART助孕妊娠）进行回顾性分析发现，在排除母亲年龄、教育程度、烟酒嗜好、体质量等因素后，ART妊娠的妊娠期高血压、GDM、早产、多胎妊娠、前置胎盘、低出生体重发生率均高于自然妊娠，也有学者研究认为前述疾病与自然妊娠剔除不孕不育父母因素外无明显差异。
健康界：ART为什么会造成子代心血管功能异常？
范立青：从有限的人体及动物实验研究显示，ART可能通过三种途径影响子代的心血管功能：
1. ART妊娠并发症如多胎率、宫内受限的发生率提高，影响胎儿宫内环境，从而影响其后期生长发育健康；
2. ART本身的体外操作、培养等引起子代表观遗传的改变从而对子代的远期的心血管健康产生不良影响；
3. 父母不育因素本身就可能导致不良宫内环境及妊娠并发症继而导致子代心血管功能异常。
健康界：试管婴儿是否还有其他潜在的疾病或者生理缺陷？
范立青：存在低体重儿、内分泌及代谢异常、先天畸形率、新生儿远期疾病（生长发育异常、儿童恶性肿瘤、基因印迹异常等）。
健康界：有没有办法预防潜在风险的发生？
范立青：针对ART子代心血管功能改变的可能机制，可进行如下预防：
1. 妊娠并发症如多胎妊娠、胎儿宫内生长受限，影响胎儿宫内环境，从而影响其后期生长发育健康，提倡单囊胚移植减少多胎率，必要时进行多胎减胎尽量单胎妊娠；
2. 父母不育因素本身就可能导致不良宫内环境及妊娠并发症继而导致子代心血管功能异常，如糖代谢异常、胰岛素抵抗、多囊卵巢综合征高雄激素水平，调整好基础代谢、血糖水平及性激素水平再进行ART助孕；
3. ART本身的体外操作、培养等引起子代表观遗传的改变从而对子代的远期的心血管健康产生不良影响，首先构建合适的动物模型进行深入研究，以通过改善这些环境或者操作来逆转这些不利的影响，其次及时总结技术水平及随访资料。
健康界：这些问题对试管婴儿的前景有没有影响？
范立青：人类不孕不育疾病呈逐年上升趋势，目前借助已经成熟的ART技术成功抱婴是行之有效的途径，正因为ART还有许多尚探知和解决的问题有待我们进一步研究和完善，未来可能还会因此衍生出一些医疗技术，不单可以让试管婴儿受益，或许还可以应用于其他疾病的治疗。
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