吴永健:替格瑞洛-给中国ACS患者更有力的拯救

吴永健 教授

2012年底，国家食品药品监督管理总局（CFDA）向新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛颁发了进口药品许可证。2013年，替格瑞洛在中国上市，为拯救更多中国急性冠脉综合征（ACS）患者贡献力量。回首来时路，是什么证据支持着替格瑞洛走上抗血小板治疗的历史舞台、走入中国？现在让我们解读替格瑞洛的相关证据，看替格瑞洛如何给中国ACS 患者带来更有力的拯救。


PLATO研究：ACS治疗里程碑

2009 年发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的替格瑞洛和氯吡格雷在ACS 患者中的疗效比较（PLATO 研究）结果引起了临床医师对新型抗血小板药物替格瑞洛的关注。

作为一项多中心、双盲、随机研究，PLATO研究共纳入1.8 万余例因ACS（有或无ST段抬高）入院患者，旨在比较替格瑞洛（负荷剂量180 mg，此后90 mg每日2次）+阿司匹林和氯吡格雷（负荷剂量300～600 mg，此后75 mg每日1次）+阿司匹林预防心血管事件的疗效。

随访12个月后结果提示，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组患者主要终点事件（血管原因死亡、心肌梗死或卒中）发生率显著降低（表1），同时替格瑞洛不增加总体主要出血发生率。根据事先规定的次要终点进行的分级检验显示，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组其他复合终点发生率、心肌梗死发生率、血管原因死亡率也显著降低。对PLATO研究的进一步分析提示[Circulation 2013, 127(6):673]，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可以降低患者初发和再发心血管事件风险。替格瑞洛组患者心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死、卒中、严重再发缺血、短暂性脑缺血发作、动脉血栓形成）发生风险显著低于氯吡格雷组（替格瑞洛组2030例对氯吡格雷组2290例，P＜0.001），再发事件数也较低（替格瑞洛组740例对氯吡格雷组834 例，P=0.01）。

循证证据推动指南更新，基于PLATO研究的结果，2012 年欧洲心脏病学会（ESC）《ST段抬高性心肌梗死（STEMI）处理指南》、美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）不稳定性心绞痛（UA）/非ST 段抬高性心肌梗死（NSTEMI）指南2012年修订版等多项权威指南先后将替格瑞洛列为ACS患者的Ⅰ类抗血小板用药推荐。

中国亚组数据解读：中国患者同样获益

由于PLATO研究纳入了包括欧洲、非洲、美洲、亚太等不同地区的患者，其疗效是否具有人种差异值得关注。通过对入选患者进行分区后发现（表2），亚洲及澳大利亚地区患者应用替格瑞洛均能获得主要终点事件风险比降低的获益。

中国患者是否能从替格瑞洛的治疗中获益是广大中国医师和患者关注的问题，PLATO研究中国亚组数据可以很好地解答我们的疑惑。

PLATO研究中国患者亚组共纳入了416例中国患者，其中209例随机接受替格瑞洛治疗，207例随机接受氯吡格雷治疗。两组患者基线资料基本均衡，随访率高，研究质量较佳。


PLATO 研究中国亚组结果证实了中国ACS患者应用替格瑞洛的疗效和安全性，作为一种全新结构的口服P2Y12 受体抑制剂，替格瑞洛在体内不需经肝脏代谢，可直接起效，不受基因多态性影响，停药后血小板活性可迅速恢复，给中国ACS患者带来了更有力的拯救，有关替格瑞洛的进一步大规模研究也在进行中。

大禹研究：获取中国ACS患者更多替格瑞洛应用经验

不断更新的循证证据是指南制定的基础，为了给中国ACS患者更有力的拯救，在替格瑞洛进入中国后，临床医师及研究人员进行相关药物研究的脚步并未停止。

2013 年6 月，将获取更多中国ACS 患者替格瑞洛应用经验的大禹研究正式启动。大禹是中国传说中给万物造福并带来安宁祥和生活的人物，治理滔天洪水，划中国为九州，期望大禹研究能够如其命名一样给广大中国心血管疾病患者带来福音。

大禹研究是一项多中心、单组、开放标签的Ⅳ期临床研究，旨在评估中国ACS患者应用替格瑞洛的主要心血管事件发生率及药物安全性。研究将在全国范围内开展，预计将入组2000 例≥18 周岁罹患ST段抬高性或非ST段抬高性ACS的男性或女性中国患者。在入组后，将给予患者替格瑞洛90 mg每日2次并进行随访，根据事先设计，研究的主要终点为12个月内发生的心血管死亡事件及心肌梗死事件。次要终点为12个月内发生的主要出血事件。

大禹研究是替格瑞洛在中国上市后的首个大规模多中心观察研究，将获取更多中国患者应用替格瑞洛的经验。希望替格瑞洛的上市如同大禹治理滔天洪水，给中国ACS患者带来更有力的拯救。

PLATO中国患者亚组结果给中国ACS患者应用替格瑞洛提供了有力的证据支持，相信随着大禹研究等新研究证据的积累，替格瑞洛将成为ACS患者抗血小板治疗的有力武器，给中国ACS患者带来有力的拯救。