Cell ：解决了近百年难题！研究发现“一晃而过”记忆的潜在机理

从阅读报纸到穿越繁忙的十字路口，人类普遍使用工作记忆。工作记忆障碍在学习障碍，衰老，注意力缺陷多动障碍（ADHD），阿尔茨海默氏病和精神分裂症中尤为突出。工作记忆是短期记忆的一种形式，涉及维护和更新与任务相关的信息，以达到目标导向的追求。经典模型将前额叶皮层（PFC）中的持续活动定位为主要的神经相关因素，但新兴观点表明可能存在其他机制。

2020年9月29日，美国洛克菲勒大学Kuangfu Hsiao等人在Cell 在线发表题为“A Thalamic Orphan Receptor Drives Variability in Short-Term Memory”的研究论文，该研究筛选了约200只在工作记忆任务中具有遗传多样性的小鼠，并确定了5号染色体上的遗传位点，该基因位点占表型变异的很大一部分（17％）。

在基因座内，该研究鉴定了一个编码孤儿G蛋白偶联受体Gpr12的基因，该基因足以驱动工作记忆中的实质性和双向变化。分子，细胞和影像学研究表明，Gpr12使丘脑-PFC高度同步，从而支持记忆维持和选择准确性。这些发现确定了孤儿受体是短期记忆的有效修饰剂，并以新兴的丘脑为中心的框架补充了基于PFC的经典模型，从而对工作记忆进行了机制理解。

从阅读报纸到穿越繁忙的十字路口，人类普遍使用工作记忆。工作记忆是一种对信息进行暂时加工和贮存的容量有限的记忆系统，在许多复杂的认知活动中起重要作用。更准确地说，工作记忆是（1）在没有感觉输入的情况下，从几秒钟到几分钟临时存储与任务相关的信息的能力，而（2）将这些信息用于有目的的追求，维护（例如，记住报纸上的前一句话）和操纵（预期接下来会发生什么）。

这种双重过程需要高度的注意力和认知需求，并且与智力和高级管理职能相关联。工作记忆障碍在学习障碍，衰老，注意力缺陷多动障碍（ADHD），阿尔茨海默氏病和精神分裂症中尤为突出。

早期病变研究（1936年）确定了前额叶皮层（PFC）在工作记忆中的基本作用。随后在灵长类动物和啮齿类动物中进行了神经生理学研究。研究确定了一个与工作记忆相关的神经关联：皮质神经元的持续放电。这种持续放电持续数秒至数分钟之久，令人难以置信，因为它远远超过了单个神经元的毫秒级的时间常数。

文章模式图（图源自Cell ）

尽管进行了数十年的研究，但我们对产生这种持续活动的脑机制缺乏共识。一些模型提出了细胞自主过程，而另一些模型则提出了局部的前馈或复发活性或远距离环路。人们对持续活动以外的机制也越来越重视，特别是考虑到多项目存储和抗干扰性强。因此，需要更完整的模型。

过去，无偏倚的遗传作图方法是揭示可以将神经生理学和行为联系起来的基本分子机制的基础。尽管它们具有强大的功能，但无脊椎动物中这些开创性的基因作图方法受到（1）作图分辨率和（2）无法评估高阶认知过程（如选择性注意和工作记忆）的限制。

从这些方法中汲取灵感，并解决明显的局限性，研究人员们在这里使用多样性近交（DO）资源在遗传多样性小鼠中进行了定量性状基因座（QTL）定位。每只DO小鼠代表亲本的独特镶嵌体，并具有高度的杂合性。它们共同为高分辨率基因作图提供了理想的平台。因此，DO和其他遗传多样性队列已用于一系列研究中，这些研究将遗传基因座与多种性状相关联。这种资源的出现，连同基因编辑和作图技术的同时进步，为无偏探索工作记忆的分子和神经环路机制提供了新的机会。

在这里，研究人员在工作记忆任务中对约200只DO小鼠进行了表型分析，并在5号染色体上鉴定出了显着的QTL。通过基因表达，功能丧失和行为研究进一步检查了该基因座，发现了一个编码孤儿G蛋白偶联受体Gpr12的基因，该基因是工作记忆所必需的，并且可以在功能上促进工作记忆。

随后的分子，细胞和体内成像研究共同表明，GPR12定位于丘脑皮质神经元的树突中，促进了活动依赖性钙反应，并使丘脑皮质同步支持行为表现。这些结果突出了依赖Gpr12的丘脑对工作记忆的重要贡献。

原始出处：

Kuangfu Hsiao, Chelsea Noble, Wendy Pitman, et al.A Thalamic Orphan Receptor Drives Variability in Short-Term Memory.Cell. 2020 Sep 29;S0092-8674(20)31152-1. doi: 10.1016/j.cell.2020.09.011.