陶军：以血管损伤为靶标的高血压防治

心脑血管疾病的危险因素包括年龄、吸烟、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖等，最终引发包括高血压、冠心病、脑卒中等在内的各种临床疾病。在此过程中，血管损伤是各临床疾病的发病基础。因此，以血管损伤为靶标的高血压防治对于血压管理尤为重要。本文将从血管损伤的诊断、预防、治疗三方面对血管损伤精准诊疗进行阐述。

血管损伤的诊断

以血管风险为靶标的精准治疗，首先需要做的是血管损伤诊断。完整的血管损伤诊断包括血管损伤的功能检测、细胞检测、分子检测。（图1）

图1. 血管损伤的诊断分类

血管损伤的功能检测

临床中，对血管损伤的功能检测方法很多，涉及多种指标或参数，包括血压、动态血压、脉搏波速度（PWV）、血流介导的血管舒张检测（FMD）、大动脉顺应性C1和小动脉顺应性C2、踝臂指数（ABI）、中心动脉压、指尖张力、血液生化（血脂、血糖等）、血管超声、MRI、CT等。

PWV可反应动脉僵硬度，是最为简便地评价血管功能的指标。有研究发现，在血压接近140/90 mmHg的人群中，动脉已出现变硬迹象，因此动脉变硬是更早预测高血压发生的重要独立因素。PWV还可预测心血管疾病的发生。有研究发现，PWV每增加1个SD，CVD发生风险增加1.19倍。众所周知，在我国高血压相关的常见靶器官损害是脑卒中，有研究表明，在高血压患者中，baPWV和血压的控制可独立和共同影响首次卒中的发生风险，与其它组相比，baPWV、血压控制不良的受试者卒中风险最高。

FMD同样可很好的反应血管功能。有研究显示，FMD在SBP升高的患者中下降，且无论降压药物治疗后高血压患者的血压水平如何，FMD评估的内皮功能均受损。此外，FMD还与左房内径的增大有关，同时也能预测靶器官损伤风险。

ABI可预测心脑血管事件的发生。2019年发表于Stroke的2年随访研究发现，在非栓子缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的患者中，ABI＜0.9的患者主要心血管事件发生率高于ABI≥0.9患者，ABI≤0.6组的主要心血管事件发生率高于其它组。

血管损伤的细胞检测

血管的功能损伤是以细胞损伤为基础。从细胞层面来讲，血管的损伤修复包括2种重要指标，即修复指标和损伤指标。其中，修复指标主要涉及内皮祖细胞（EPCs），有研究发现，随着心血管风险因素的增加，人体循环中的内皮祖细胞数量下降；且随着年龄的增长，循环内皮祖细胞数量减少，动脉弹性受损。

另外，损伤指标涉及内皮细胞膜微粒（EMPs），有研究发现，循环中的CD31+/CD42-EMPs是内皮功能紊乱和血管损伤的重要标志物，与健康受试者全身动脉弹性受损密切相关，提示该类型微粒可能是一种新的血管损伤的替代标记物。此外，还有亚细胞器（比如线粒体）的检测，有研究发现，Sirt3表达减少和Sirt3氧化还原失活导致SOD2失活，可引起线粒体氧化应激从而导致高血压的发生。

血管损伤的分子检测

在分子水平上，人体具有多种修复血管损伤机制，其中CXCR4（趋化因子受体4）是从分子水平上反应血管损伤的重要指标，当晚间EPCs缺乏CXCR4/Jak2/SIRT5信号时，可导致线粒体功能障碍介导的血管生成能力下降，很可能对高血压微循环稀疏产生影响。除此之外，mPGES-1（微体前列腺素E合成酶-1）、内质网膜蛋白Nogo-B、FGF21（成纤维细胞生长因子21）、SIK1（盐诱导激酶1）等也是血管损伤的重要分子标记物。

血管损伤的预防

日常中可通过改善生活方式、主动和被动运动、自我检测和定期体检进行预防。健康的生活方式是对抗所有疾病的基础，包括饮食、运动、戒烟、少酒等，可全面降低心血管风险。在此过程中，运动是最为重要的健康生活方式，尤其是主动有氧运动，其可使整体的血管功能得到有效改善，使血管的修复能力得到明显上调；动物试验发现，高血压大鼠运动后其微循环的毛细血管数可从1条变成5条，考虑到微循环是血管张力下降最为关键的部位（占75%），因此改变微循环的结构和功能，是高血压防治的重要新靶点。对于不愿进行运动的人群，可采用被动运动的方式，有研究表明，采用长期远端缺血预适应（RIPC）干预治疗可明显降低患者诊室血压、24h动态血压，并改善血管功能。（图2）

图2. 血管损伤的预防分类

血管损伤的治疗

临床中应全方位、多层次、多角度对血管损伤进行治疗，其中包括药物治疗、预防靶器官损伤、器械治疗。众所周知，高血压的药物治疗包括6大类药物（ACEI、ARB、利尿剂、钙拮抗剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂），采用生物信息学方法进行疗效和安全性聚类分析显示，SBP＜130 mmHg疗效和安全性最佳；同样，SPRINT研究也表明，高血压患者强化降压至SBP＜120 mmHg，心脑事件风险显着降低。（图3）

图3. 血管损伤的治疗分类

降压药物绝大部分来源于西方，探索和研发我国本土降压药物尤为重要，其中就包括黄连素。有研究显示，健康受试者服用黄连素出现的循环内皮细胞数量和功能的上调与NO的产生有关。进一步研究发现，黄连素引起的内皮功能改善是通过减少循环中的CD31+/CD42-微粒和减弱EMPs诱导的内皮功能障碍得以实现，进而发挥降压作用。

在器械治疗中，肾动脉去交感神经消融术（RDN）是一项非常重要的技术。自问世以来，在经历了波浪起伏后，近年来的研究结果已再次充分证实了该技术对于治疗部分难治性高血压患者具有重要效果。

此外，干细胞（如内皮祖细胞）治疗也是血管损伤治疗非常重要的一部分。在高血压患者中，其微循环稀疏，可能原因为微循环中的内皮祖细胞功能和数量下降，致使血管生成能力下降，通过细胞移植、运动、药物等方式动员体内内皮祖细胞，增强其功能和数量可明显改善血管新生的能力。

进入二十一世纪以来，新型材料发展迅猛，尤其是以纳米医学为代表的新一代技术的应用，已超越了单纯以细胞分子生物学技术为基础的临床应用。纳米材料由于其特定的靶向性、良好的物理学性能，可将其用于局部的氧化应激、炎症、机械应力、PH改变等水平评估，进而了解和掌握血管损伤情况。同时，纳米材料还可用于精准药物释放，可大大减少用药成本及其副作用，最终实现精准诊断和治疗。

总 结

综上所述，对于高血压患者的防控，血压达标是基础，在此基础上做到血压和血管风险双达标要优于单一血压达标的管理模式。只有血压、血管双达标，才能最大程度减少ASCVD事件的发生。要想达到该目的，充分掌握血管损伤的临床诊断（包括血管损伤的功能检测、细胞检测、分子检测）、血管损伤的预防（特别强调主动运动，还有被动运动、我国传统药物黄连素等）、血管损伤的治疗（特别关注以内源性的内皮祖细胞修复能力加强、RDN技术以及以纳米技术为代表的新一代技术），将有可能为高血压的精准诊治带来新的希望。