Nature子刊：曹义海院士等发表抗血管生成药物在疾病中应用，存在的问题以及未来发展方向的综述

血管正常生成在正常发育和成人生理中是一个必要的过程，血管生成异常常常与疾病相关。以此，人们提出了抗血管生成疗法。靶向血管生成治疗疾病的概念早在50多年前就被提出，而前两种靶向血管内皮生长因子(VEGF)的药物贝伐珠单抗和pegaptanib分别于2004年被批准用于治疗癌症和新生血管性眼病。从那时起，近20年抗血管生成药物(AADs)的临床经验已经证明了这种治疗方式对这些疾病的重要性。然而，还需要通过提高治疗效果、克服耐药性、确定替代标志物、与其他药物联合使用以及开发下一代治疗方法来改善临床结果。

2023年4月11日，瑞典卡罗林医学院曹义海和加利福尼亚大学圣迭戈分校Napoleone Ferrara共同通讯在Nature Reviews Drug Discovery （IF=112）在线发表了题为“Targeting angiogenesis in oncology, ophthalmology and beyond”的综述论文，该综述讨论了新兴的新靶点，新药的开发和具有挑战性的问题，如AADs的作用模式和阐明潜在的临床益处机制；该综述还讨论了该领域未来可能的发展方向。

血管可能是人体内最大的组织，在维持体内平衡、代谢和血液组织交换方面起着核心作用。血管形成，或血管新生，需要新的毛细血管从原有的血管中生成。血管生成受到大量促血管生成和血管抑制信号的调控。鉴于血管无处不在的作用，靶向血管新生可能是一种适合治疗多种疾病的方法。

血管生成涉及多个复杂而协调的过程，包括内皮细胞的增殖和迁移、血管腔的形成和血管网络的构建。这些过程中的每一个都是由特定的，但经常重叠的信号分子调节的。然而，血管生成因子的不平衡表达可导致异常血管网络的形成，最终导致组织和器官功能障碍，导致疾病状态。例如，实体肿瘤相对于其邻近的健康组织是高度血管化的。此外，新生血管和不适当的血管重塑是包括老年性黄斑变性(AMD)在内的几种疾病视力丧失的常见原因。大量经常渗漏的微血管的存在改变了组织结构，并最终导致多个组织和器官的故障。在癌症中，异常血管生成促进肿瘤生长和转移，并可能影响对抗癌药物的反应。

肿瘤血管表现出明显的异常特征，包括内皮内膜不成熟且渗漏，通常缺乏血管周围细胞的覆盖，周围基底膜缺失，小动脉和小静脉之间缺乏明确的区分，血液流动混乱和缓慢。这些无序血管网络的形成与肿瘤内独特的微环境有关，通常是炎症、缺氧和酸性的。然而，这些异常特征为药物开发和治疗干预提供了独特的机会。抗血管生成疗法的概念最早是由Folkman在1971年提出的。

血管内皮生长因子(VEGF；又称血管通透性因子(VPF)和VEGFA)，于1989年被分离克隆。它被认为是启动胚胎成血管细胞发育的关键因素。小鼠VEGF基因单个等位基因的基因缺失导致胚胎死亡，因为造血细胞和血管的损失。因此，最佳的VEGF水平是正常胚胎发育所必需的。VEGF是促进各种肿瘤组织中无序和原始血管系统形成的关键血管生成因子。它能刺激多种生物过程，其中许多与癌症有关。

临床肿瘤学中不同类别抗VEGF药物的例子（图源自Nature Reviews Drug Discovery ）

因此，许多阻断VEGF信号通路的药物已经被开发出来，并已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于治疗各种癌症以及新生血管性眼病。如今，几乎所有临床批准的用于癌症治疗和眼科疾病的抗血管生成药物(AADs)都以VEGF通路为靶点。2004年，人源化抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗(Avastin)被FDA批准用于先前未经治疗的转移性结直肠癌(CRC)。这一批准是癌症患者抗血管生成治疗概念的一个重要里程碑。贝伐单抗仍然是目前使用最广泛的癌症治疗药物之一，有12个FDA批准的多种适应症。它也被广泛用于治疗眼科新生血管疾病。由于VEGF生物学功能的多样性，阻断VEGF通路的药物可能通过复杂的机制起作用，包括抗血管生成、肿瘤血管的正常化、肿瘤现有血管的退化、减少血管渗漏、改善其他抗癌药物的给药和改变免疫功能。尽管这些不同的机制可能是临床益处的基础，该综述中将这些药物定义为AADs。

尽管抗VEGF药物被广泛使用，但它们在提高癌症患者生存期方面的治疗效果相对有限，而且某些癌症类型具有内在耐药性。AADs临床应用面临的挑战包括提高临床疗效、克服耐药性、识别可靠的生物标志物、延长临床反应持续时间以及优化与其他治疗方式的联合。血管靶向剂或血管干扰剂是另一类抗癌药物，可以阻塞肿瘤内已有的血管，但它们尚未被批准用于临床使用。然而，在肝细胞癌(HCC)中通过阻断动脉灌注栓塞手术可能是最古老的抗血管生成癌症治疗的发明方法。抗VEGF药物也被广泛用于治疗新生血管性眼病。抗VEGF单药治疗可显著改善新生血管性AMD和糖尿病性黄斑水肿(DME)患者的视力和生活质量，并代表了这些疾病的护理标准。然而，为了维持临床疗效，需要频繁注射，因此需要新的技术来进行更持久的治疗。

AADs的临床益处是由针对各种疾病的特定细胞类型的功能变化决定的。例如，抗癌作用是由抑制肿瘤生长决定的，而眼科疾病的视力改善是由神经视网膜中的特化细胞执行的，脂肪代谢作用是由脂肪细胞决定的。由于同一疾病内部和各种疾病之间的显著异质性，AADs治疗各种疾病的临床效益有着巨大的差异。该综述讨论了在肿瘤学和眼科中使用AADs的成功和挑战，改善临床结果的可能解决方案，潜在的下一代抗血管生成药物，以及将AADs扩展到癌症和眼病治疗之外的可能性。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41573-023-00671-z