瑞金医院内分泌团队召开甲状腺和糖尿病领域重大研究成果新闻发布会

近日，瑞金医院内分泌科召开了新闻发布会，主题是关于两篇在Nature Communications上发表的重大研究成果。论文作者汪启迪医生和叶蕾医生，以及王卫庆教授出席了当日的活动，并在会后接受了梅斯医学的专访。

发布会现场

瑞金医院内分泌科对于临床科研十分重视，在全国的影响力也是首屈一指。本次发布会所公布的2篇论文，分别在甲状腺肿瘤的诊断和糖尿病发病机理方面，有着重大的意义。

众所周知，甲状腺结节的检出率非常高。王卫庆教授介绍道，一项流行病学调查结果发现，≥5mm的甲状腺结节的检出率高达12.8%，但是患者不了解的是甲状腺结节并不等于甲状腺癌，贸然切除结节将会影响甲状腺的功能，一方面无法确保疾病不会复发，另一方面患者或需终生服用甲状腺片。

那么，如何确诊是甲状腺良性结节还是甲状腺癌？目前主要依靠甲状腺B超，必要时进行穿刺检查，但仍有相当数量的结节难以鉴别。为此，瑞金医院内分泌科做了大量的研究，并首次在基因层次探究，利用遗传进化分析的方法进行分析正常甲状腺组织、甲状腺结节和甲状腺癌。

研究结果发现，甲状腺良性结节与甲状腺癌是两种完全不同的进化过程，甲状腺乳头状癌并不是由甲状腺良性结节进化而来，而是直接从正常组织演变而来。但是，研究还发现除了甲状腺癌具有特殊的突变基因外，24.3%的良性结节也具有特殊的突变基因，因此，当良性结节与癌难以鉴别的时候应该引入突变基因检测，以提高诊断的准确率，减少不必要的检查与治疗，尤其是手术。也就是说，良性甲状腺结节与甲状腺癌的诊断应从目前的形态学诊断进入分子诊断时代。

该研究还发现，与其他恶性肿瘤相比，绝大多数甲状腺乳头状癌突变基因数目较少，在遗传进化上讲恶性程度并不是很高。因此，患者无需过度恐慌，只要遵循正规医院医生的建议，适度治疗即可。

梅斯医学对王卫庆教授、汪启迪医生和叶蕾医生进行了专访

论文的第一作者叶蕾医生在采访中表示，下一步课题组希望在精准医学的大背景下，对甲状腺结节和甲状腺癌进行进一步的精准评估，观察24.3%携带基因突变甲状腺良性结节的未来走向，对于甲状腺乳头状癌也要进一步分层，辨别其中易转移复发的那部分患者。

而在2型糖尿病研究方面，汪启迪医生课题组研究首次揭示了新颖信号通路mTORC1参与β细胞功能性成熟和分化维持的机制。

糖尿病的发病机制中的核心关键是功能性胰岛β细胞容量的下调，后者同时受到胰岛β细胞绝对数目和β细胞功能成熟及分化状态的调节。胚胎β细胞对糖的反应性差，在出生后2周内才完成重要的功能性成熟过程，获得完善的糖刺激胰岛素分泌的能力。β细胞成熟分化缺失在2型糖尿病的病理发病中起到了重要的作用，然而参与机制至今尚不明确。

为了筛选调控β细胞的成熟分化状态的分子机制，课题组在小鼠出生后1，4，8，11天β细胞功能成熟的关键时间点进行胰腺组化染色，发现新颖蛋白mTORC1出现了表达的高峰。进一步使用Cre-loxP 系统首次成功构建了胰岛β细胞选择性敲除mTORC1关键组成蛋白Raptor的小鼠，这些小鼠出生后４周即出现了显性糖尿病，并存在严重的胰岛素分泌缺陷。

该项研究发现，Raptor可以通过直接调控 β细胞大小和凋亡，从而控制出生后β细胞容量的扩增。更有意思的是，Raptor 下调同时从三个方面影响了β细胞功能性成熟。首先，Raptor通过下调线粒体代谢，降低葡萄糖的氧化磷酸化， 从而减少ATP 合成和糖刺激胰岛素分泌（GSIS）。其次， Raptor直接抑制蛋白翻译和核糖体生物合成，影响成熟胰岛素的合成和分泌囊泡的成熟。最后，Raptor 通过下调DNA甲基化水平，异常上调成熟β细胞特异性的“不允许基因”的表达，从另一层面调控了β细胞的功能性成熟。

该原创性研究成果不仅揭示了崭新的糖尿病发病病理机制，而且找到了治疗糖尿病的药物新靶点，具有重要的科学和社会意义。临床上有望通过调节mTORC1的活性，维持胰岛功能性β细胞容量和成熟分化状态，甚至体外诱导ES 细胞or iPS 细胞分化成为有胰岛素分泌功能的成熟β细胞，为临床细胞移植治疗糖尿病提供了新的可能。

在采访中汪启迪医生表示，下一步将通过芯片谱、蛋白谱和代谢谱找到下游关键的调控因子，明确哪些转录因子，信号通路或蛋白调控某一特定的β细胞功能，以期更为精准地找到药物的作用靶点供糖尿病治疗临床应用。

瑞金内分泌团队在宁光院士的带领下培养出了一大批身怀绝技的年轻学者。王卫庆教授对于两项发布会的内容进行了总结，强调了研究对于疾病诊治及预防的重要性，也肯定了汪启迪医生和叶蕾医生的成果，对于年轻医师寄予了新的希望。

原始出处：

Qicheng Ni， Yanyun Gu， Yun Xie， Qinglei Yin， Hongli Zhang， Aifang Nie， Wenyi Li， Yanqiu Wang， Guang Ning， Weiqing Wang & Qidi Wang.Raptor regulates functional maturation of murine beta cells.Nat. Commun. 8， 15755 doi： 10.1038/ncomms15755 (2017).

Lei Ye， Xiaoyi Zhou， Fengjiao Huang， Weixi Wang， Yicheng Qi， Heng Xu， Shu Yang， Liyun Shen， Xiaochun Fei， Jing Xie， Min Cao， Yulin Zhou， Wei Zhu， Shu Wang， Guang Ning & Weiqing Wang.The genetic landscape of benign thyroid nodules revealed by whole exome and transcriptome sequencing.Nat. Commun. 8， 15533 doi： 10.1038/ncomms15533 (2017).

关于瑞金医院内分泌团队

上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病学科是中国内分泌代谢病学发源地之一，由瑞金医院内分泌代谢科和上海市内分泌代谢病研究所组成，为国家代谢疾病临床研究中心和上海市内分泌代谢病临床医学中心，现已成为国内最重要的内分泌代谢病医疗、科研和人才培养基地之一，与国际先进水平同步发展。2002年，瑞金内分泌学科成为上海市内分泌代谢病临床医学中心。以宁光为代表的新一代瑞金内分泌人秉承瑞金内分泌一贯的发展创新的理念，不断创造不凡的业绩，真正成为一个以转化医学为理念的研究型临床科室。2009年由瑞金内分泌主编出版的中国第一本糖尿病英文杂志《Journal of Diabetes》出版，并与2014年进入SCI，最新影响因子达到3.039。2011年临床内分泌实验室通过CAP认证，标志着临床测试的标准化和准确性得到了国际认可。在临床和基础研究方面，对近50种遗传性内分泌病做出诊断，其中30余种是国内首次诊断，2种是国际上首次诊断。建立由45万人、500万份标本组成的瑞金医院内分泌代谢病生物样本库，获2010年国家科技进步二等奖。如今的瑞金内分泌已成为梯队层次合理，团结奋进，朝气蓬勃，极富创新能力的团队，他们不仅独当一面，而且团结互助；不仅踏实肯干，而且具有国际视野。瑞金内分泌中30-40岁的年轻一代也已茁壮成长，崭露头角，他们依旧保持着瑞金内分泌的传统：努力刻苦、竞争奋进、团结协作、低调内敛。

关于王卫庆教授

王卫庆,医学博士，二级教授,主任医师，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科主任。现任中华医学会内分泌学分会副主任委员，中国医师协会内分泌代谢科医师分会总干事，肾上腺学组组长，上海市医学会内分泌学会主任委员、上海康复学会糖尿病分会副主任委员。