BMC Cancer：Aponermin联合TD方案治疗中国RRMM的3期研究结果

Aponermin

多发性骨髓瘤无法治愈，虽然有了多种新药，仍需要更多的新靶点药物。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 (TRAIL)可通过激活死亡受体4或5(DR4/5) 选择性诱导细胞凋亡，同时保留正常细胞。Aponermin是一种重组循环置换的人TRAIL(CPT)，与天然 TRAIL 相比，对 DR4/5 表现出更高的亲和力、更强效的抗肿瘤活性和更长的半衰期。

复发或难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者中开展的 1b 期和II期研究证实，aponermin单药或联合沙利度胺和地塞米松（TD）的耐受性良好；aponermin联合TD 组无进展生存期 (PFS)长于TD 组（6.7个月vs.3.1个月）且ORR（38.3% vs. 25.0%）和临床获益率更高。

为了证实 aponermin联合TD 治疗 RRMM 患者优于安慰剂联合TD，陈文明教授牵头了一项3期研究(CPT-MM301)，近日发表于《BMC Cancer》，共同第一作者为夏忠军教授、冷芸教授和房佰俊教授，通讯作者为陈文明教授。

研究方法&结果

CPT-MM301 是一项在中国开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究，纳入18-75岁、既往接受过≥2线治疗且无移植意向的RRMM患者，2：1随机接受aponermin联合TD（aponermin组）或安慰剂联合TD（安慰剂组）治疗。

本研究中所有疗效分析均基于改良的意向治疗人群 (mITT)，包括接受至少一剂试验治疗的所有随机化患者。主要终点为PFS，次要终点包括总生存期 (OS)、ORR、缓解持续时间 (DOR)、至缓解时间 (TTR)、至进展时间 (TTP)、安全性和健康相关生活质量 (HRQoL)。

患者

417例患者按2:1随机进入aponermin组（n=278）和安慰剂组（n=139），两组分别有276例和139例接受了治疗并纳入疗效和安全性分析集，末次随访时分别有257例(93.1%)和135例(97.0%)已停止治疗。停止干预的原因见图1。Aponermin组的中位治疗持续时间显著长于安慰剂组（5个周期vs. 3个周期）。

两组之间的基线特征平衡良好（表1）。中位年龄59岁，女性占42.2%。自初次诊断 MM 的中位时间为2.6年。既往治疗方案的中位数量为3线，其中46.0%至少接受过4种方案。所有患者既往均接受过糖皮质激素治疗；73.6%接受过蛋白酶体抑制剂 (PI) 治疗；86.6%接受过免疫调节剂 (IMiD) 治疗。

疗效

中位随访17.2个月，根据独立评估委员会 (IAC) 评估，aponermin组发生203例 (73.6%)PD或死亡事件，安慰剂组发生111例 (79.9%)；中位 PFS 分别为5.5个月和3.1个月(HR=0.62；P<0.001)（图2A）。

亚组分析显示，与安慰剂组相比，aponermin组延长 PFS 的作用在大多数亚组中均一致（图2B）。aponermin组vs.安慰剂组的 PFS 获益在下列亚组尤为明显：难治性 MM 患者亚组（中位数6.4 vs. 3.7个月；HR=0.59）、既往接受过 IMiD 和 PI 治疗的患者亚组（中位数4.7 vs. 2.1个月；HR=0.55）、IMiD 和 PI 均难治的患者亚组（中位数3.7 vs. 1.8个月；HR=0.36）。

中位随访30.1个月，aponermin组151例 (54.7%) 死亡，安慰剂组88例 (63.3%) 死亡；中位 OS 分别为21.8个月和17.0个月 (HR=0.72；P=0.02)。在中位随访48.0个月的 OS 更新分析中，与安慰剂组相比，aponermin组仍观察到6.0个月的延长（中位22.4比16.4个月；HR=0.70；P=0.003）（图3A）。亚组分析显示，与安慰剂组相比，aponermin组对大部分亚组的 OS 有显著影响（图3B）。

aponermin 组的中位 DOR 为15.2个月，安慰剂组为9.8个月 (HR=0.55；P=0.07)；两组的中位 TTR 均为1.9个月 (HR=0.89；P=0.67)。aponermin 组的 TTP 长于安慰剂组（中位5.8 vs. 3.5个月；HR=0.61；P<0.001）（表2）。

根据 IAC 的评估，aponermin组的 ORR 为30.4%，安慰剂组为13.7% (P<0.001)；且aponermin 组≥非常好的部分缓解 (VGPR) 率 (14.1% vs. 2.2%)、VGPR(12.0% vs. 1.4%) 和临床获益（≥MR）(45.3% vs. 29.5%) 均优于安慰剂组（表2）。在达到≥PR的患者亚组中PFS（中位17.6 vs. 10.7个月；HR=0.584；P=0.10）和OS（中位42.9 vs. 31.6个月；HR=0.41；P=0.03）获益更大。

安全性

任一组中≥15%的患者发生的 AE 见表3。aponermin组和安慰剂组的主要3级或4级 AE 包括中性粒细胞减少(26.8% vs. 26.6%)、肺炎 (25.0% vs. 23.7%) 和高血糖(21.0% vs. 12.2%)。aponermin 组的肝毒性发生率显著高于安慰剂组 (ALT，52.2% vs. 24.5%；AST，51.1% vs. 19.4%；LDH，44.9% vs. 21.6%)；但大多数 ALT 和 AST 升高为1-2级，aponermin组约10%的患者出现3级或4级升高。此外所有肝毒性事件均为一过性，并在下一次治疗前恢复至正常或基线水平；因肝毒性而调整剂量或停药的发生率<3%。未报告由 aponermin 相关肝毒性导致的肝衰竭或死亡病例。

两组导致治疗终止的 AE 发生率相似（8.7% vs. 7.2%），最常见的 AE 为感染性肺炎 (1.8% vs. 3.6%)。所有 AE 均为一过性且可逆。

Aponermin 组276例患者中有112例 (40.6%) 报告SAE，安慰剂组139例患者中有52例 (37.4%) 报告SAE。肺炎是最常见的SAE（20.3% vs. 20.9%）。

HRQoL

两组之间基线时 EORTC QLQC30 和 MY20 每个领域的平均评分无差异。治疗周期内评分相对于基线的最小二乘 (LS) 平均变化显示，在 QLQ-C30 中总体健康状况、情绪功能、社会功能、疲劳、便秘和经济困难方面，组间差异支持 aponermin 组优于安慰剂组（所有P值均<0.05）。其他领域未观察到组间显著差异。aponermin 组 QLQ-MY20 的未来视角、身体形象和疾病症状明显优于安慰剂组（P值均<0.05）。aponermin 组各治疗组疾病症状和治疗副作用的 LS 均值变化稳定，不比安慰剂组差。

总结

3期CPT-MM301纳入417例既往接受过至少两种方案的 RRMM 患者随机分配 (2:1) 接受aponermin、沙利度胺和地塞米松或安慰剂、沙利度胺和地塞米松。主要终点为无进展生存期 (PFS)。关键次要终点包括总生存期 (OS) 和总缓解率 (ORR)。

共有415例患者接受了至少一剂试验治疗 (276 vs. 139)。aponermin 组的中位 PFS 为5.5个月，安慰剂组为3.1个月（HR=0.62；P<0.001）。aponermin 组的中位 OS 为22.4个月，安慰剂组为16.4个月（HR=0.70；P=0.003）。与安慰剂组相比，aponermin组的ORR(30.4% vs.13.7%，P<0.001) 和≥VGPR率 (14.1% vs.2.2%，P<0.0001) 显著更高。aponermin 治疗在部分患者中引起肝毒性，表现为丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶或乳酸脱氢酶水平升高（分别为52.2% vs. 24.5%、51.1% vs. 19.4%和44.9% vs. 21.6%），大部分为1/2级、一过性和可逆性。主要的3/4级不良事件包括中性粒细胞减少、肺炎和高血糖。两组严重不良事件发生率相似 (40.6% vs.37.4%)。没有证据表明 aponermin 会导致血液学毒性、肾毒性、心脏毒性或继发性肿瘤。

在既往接受过至少2线治疗的 RRMM 患者中，aponermin联合沙利度胺和地塞米松显著改善了PFS、OS和ORR，且副作用可控，支持使用aponermin、沙利度胺和地塞米松作为 RRMM 患者的治疗选择。虽然国内新药可及性已经较高，但由于费用等问题，沙利度胺仍是抗骨髓瘤治疗不可或缺的部分。

参考文献

Xia Z, Leng Y, Fang B, Liang Y,et al.Aponermin or placebo in combination with thalidomide and dexamethasone in the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma (CPT-MM301): a randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial.BMC Cancer . 2023 Oct 14;23(1):980. doi: 10.1186/s12885-023-11489-8.