盘点：2018年度J Clin Oncol杂志肺癌相关进展汇总（一）
2018-08-02 shaosai MedSci原创
【盘点】2018年度J Clin Oncol杂志肺癌相关进展汇总（一）
JCO：PD-1抑制剂治疗合并自身免疫疾病的非小细胞肺癌患者
PD-1抑制剂目前常用于治疗晚期非小细胞肺癌患者，免疫治疗的临床试验往往排除非小细胞肺癌合并自身免疫疾病的患者。因此，PD-1和PD-L1抑制剂在合并自身免疫疾病的非小细胞肺癌患者中的安全性尚未知。JCO近期发表了一篇文章研究这一问题。
研究纳入的非小细胞肺癌患者有自身免疫疾病病史，接受PD-1或PD-L1抑制剂单药治疗。自身免疫疾病包括但不限于：风湿类，神经类，内分泌类及皮肤类等。最终纳入56例患有非小细胞肺癌和自身免疫疾病的患者接受PD-（L）1抑制剂治疗。治疗开始时，18%的患者有自身免疫疾病活动症状，20%的患者接受免疫调节药物治疗。共55%的患者出现自身免疫疾病加重和/或免疫相关不良事件。13例患者出现自身免疫疾病加重，其中4例患者需要系统的类固醇激素治疗。21例患者出现免疫相关不良事件。其中74%为1级或2级，26%为3级或4级，8例患者需要类固醇类激素治疗免疫相关不良事件。8例患者因为免疫相关不良事件中断治疗。免疫治疗总反应率为22%。
文章最后认为，合并自身免疫疾病的非小细胞肺癌患者接受PD-（L）1抑制剂治疗，小部分患者会出现自身免疫疾病恶化。免疫相关不良事件发生率与排除自身免疫疾病患者的临床试验的结果相似。不良事件通常可以控制，不会经常导致永久地终止免疫治疗。
JCO：Birabresib治疗晚期实体肿瘤
Birabresib（MK-8628/OTX015）是一种bromodomain抑制剂，在血液系统肿瘤中具有活性。JCO近期发表了一篇文章，研究Birabresib治疗去势抵抗前列腺癌，睾丸核蛋白中线癌（NMC）和非小细胞肺癌的安全性，有效性和药代动力学。
研究的患者分为两个队列，A队列接受Birabresib每天1次持续治疗，初始剂量为80mg，B队列患者接受Birabresib 100mg连续治疗7天，21天1个周期，采取剂量递增3+3设计。主要的观察指标为剂量限制毒性以及推荐Ⅱ期剂量。46例接受治疗的患者中，26例为去势抵抗前列腺癌，10例NMC，10例非小细胞肺癌。A队列中，19例可评估患者的患者中4例在80mg每天1次时出现剂量限制毒性（3级血小板减少n=3，高胆红素血症n=1），100mg每天1次的3例患者中2例出现剂量限制毒性（2级厌食及恶心，4级血小板减少）。B队列中未出现剂量限制毒性。46例患者中，38例出现治疗相关不良反应（腹泻，恶心，厌食，呕吐，血小板减少）。3例NMC患者出现部分缓解，持续时间1.4到8.4个月。
文章最后认为，Birabresib治疗实体肿瘤患者的Ⅱ期推荐剂量为80mg每天1次，持续给药。Birabresib在NMC患者中观察到临床活性。未来的Birabresib研究需要考虑采取间歇性设计以尽可能缓解慢性给药导致的毒性。
J Clin Oncol：II期临床显示Crizotinib在东亚患者中具有抗肿瘤活性
大约1％至2％的非小细胞肺癌（NSCLC）具有c-ros致癌基因1（ROS1）的重排。 Crizotinib是一种间变性淋巴瘤激酶（ALK），ROS1，和MET，的抑制剂。其在ROS1阳性晚期NSCLC患者中正在进行的I期临床试验的小扩增队列中显示出显着的抗肿瘤活性。
最近，来自广东省总医院和广东省医学科学院的研究人员在最大的ROS1阳性晚期NSCLC患者队列中，评估了Crizotinib的疗效和安全性。
本次II期开放性单臂试验纳入了ROS1阳性NSCLC晚期东亚患者，其已经接受过三次或更少剂量的系统治疗。患者接受口服crizotinib的治疗，起始剂量为250 mg，每日两次，并继续治疗，直至达到实体瘤疗效评估标准（RECIST）1.1版定义的进展（通过独立放射学评估[IRR]），不可接受的毒性，或患者撤回同意书。该试验的主要终点是IRR鉴定的客观回应率（ORR）。
在有效性和安全性分析中包括了127名患者。其中，49.6％的患者在数据收集截止时仍在接受治疗。 IRR检测的ORR为71.7％（95％CI，63.0％至79.3％），其中17名患者完全应答，74名部分应答。
无论接受过多少个先前的治疗方案，ORR都相似，并且反应持久（中位反应持续时间19.7个月； 95％CI，14.1个月到未达到）。 IRR鉴定的无进展生存期的中位数为15.9个月（95％CI，12.9至24.0个月）。没有报道与Crizotinib有关的新的安全信号。
本研究显示，在ROS1阳性的晚期NSCLC东亚患者中，Crizotinib能产生具有临床意义的益处和持久的反应。总体来说，Crizotinib耐受性良好，安全性与以前的报道一致。
JCO：免疫治疗疗效评价标准imRECIST
美国Dana-Farber癌症研究所Hodi等报告，免疫治疗疗效评价标准(imRECIST)除了通过靶病灶来判断疾病进展(PD)状态外，还通过对无进展生存期(PFS)的评估，以及对疾病进展模式的分析，可以更好地识别出患者在总体生存率上的获益程度。上述结果或可用于修订疗效评价的影像学标准，以便更好地反映肿瘤免疫治疗的疗效。(J Clin Oncol. 2018年1月17日在线版 doi： 10.1200/JCO.2017.75.1644)
现有评价实体瘤疗效评价标准(RECIST v1.1)不能很好地对实体瘤免疫治疗疗效和总生存进行评价。研究者采用Atezolizumab治疗非小细胞肺癌、转移性尿路上皮癌、肾癌和黑色素瘤患者的临床研究数据，对原评价标准进行修订，允许疾病进展后评价为最佳总体缓解，新病灶和非靶病灶疾病进展定义的改变。
imRECIST标准分析无进展生存，若后续扫描显示疾病控制，则初始疾病进展不计为终点事件。当RECIST v1.1与imRECIST所评估出来的患者(PFS)不一样时，另外评估患者总生存(OS)。
经过这样的修订，imRECIST标准与RECIST v1.1标准相比，患者最佳缓解率提高1%~2%，疾病控制率提高8%~13%，中位PFS延长0.5~1.5个月，延长的PFS与较长或相似的OS相关。imRECIST标准评价，出现新发病灶但靶病灶无进展的患者，其总生存与RECIST v1.1标准评价靶病灶进展的患者相似或稍短。偶尔出现一过性进展(靶病灶进展之后又缩小)的患者OS比没有靶病灶消退患者要长。
JCO：替莫唑胺治疗小细胞肺癌：随机双盲研究
已有的研究显示，替莫唑胺（TMZ）和PARP抑制剂都在小细胞肺癌（SCLC）中表现出了活性。最近，研究人员进行了一项II期随机双盲研究，评估了将PARP抑制剂veliparib加入TMZ，是否可改善4个月的无进展生存期（PFS）。
该研究共招募了104名复发性SCLC患者。在周期28天的试验中，患者以1：1的比例被随机分配到第1-7天口服40 mg veliparib或安慰剂，每天两次。第1-5天患者还会口服TMZ，150-200 mg / m2 /天，直至疾病进展，出现不可接受的毒性或取消同意为止。
研究人员在第4周和第8周对患者进行成像，来确定响应，并且此后每8周进行一次成像。主要终点是4个月时PFS的改善。次要目标包括总体缓解率（ORR），总生存期（OS），以及TMZ与veliparib的安全性和耐受性。探索性目标包括PARP-1和SLFN11免疫组化表达，MGMT启动子甲基化，和循环肿瘤细胞定量。
结果显示，TMZ / veliparib（36％）与TMZ /安慰剂（27％； P = .19）之间的4个月PFS无显着差异。使用TMZ / veliparib后，中位OS也没有显着改善（8.2个月； 95％CI，6.4至12.2个月； v 7.0个月； 95％CI，5.3至9.5个月； P = 0.50）。
然而，接受TMZ / veliparib的患者的ORR显着高于TMZ /安慰剂组（39％vs 14％； P = 0.016）。 TMZ / veliparib更常发生3/4级血小板减少和中性粒细胞减少：分别为50％ vs 9％，31％ vs 7％。
在用TMZ / veliparib治疗的SLFN11阳性肿瘤患者中观察到显着延长的PFS（5.7 v 3.6个月； P = 0.009）和OS（12.2 v 7.5个月； P = 0.014）。
因此，4个月PFS和中位OS在两组之间无差异，而TMZ / veliparib组可以观察到ORR的显着改善。 SLFN11的表达与接受TMZ / veliparib的患者的PFS和OS的改善相关。
JCO：不幸中的万幸 —— ALK阳性脑转移NSCLC患者耐药后的新选择：Brigatinib
美国FDA于2011年批准克唑替尼治疗具有ALK基因重组的非小细胞肺癌（ALK阳性NSCLC）患者，但这些患者最终都会进展为耐药。并且而由于克唑替尼无法有效穿越血脑屏障，导致CNS是接受克唑替尼治疗后主要的转移部位之一。那么对于克唑替尼治疗失败且伴有脑转移的患者，我们束手无策了吗？别急，新一代ALK-TKI抑制剂Brigatinib来了！
方法
phI / II （NCT01449461），是一项单臂国际多中心临床试验，患有ALK阳性NSCLC患者接受Brigatinib治疗，每日总剂量为90至240mg；ALTA（NCT02094573）是一项随机II期试验，A组患者每日一次接受90 mg剂量治疗；B组中的患者首先以90mg引导7天，然后每天接受180mg剂量。
本研究针对上述两个研究中发生基线脑转移（由独立审查委员会评估）的患者进行了疗效和安全性的分析。终点指标包括颅内ORR、颅内持续缓解时间、颅内PFS（iPFS）。
结果
大多数ALK阳性NSCLC患者有基线脑转移（phI / II试验中有63 % [50/ 79]； ALTA试验中A、B两组分别有71 % [80/ 112] 和66% [73 / 110]），但这些脑转移患者中大多数没有接受过脑部放疗（phI / II试验中有46 % [23 / 50]，ALTA试验中A组有40% [32/ 80]； B组有41 % [30 / 73]）。除phI / II试验中的4例外，所有患者均接受过克唑替尼治疗。
本研究纳入50名来自phI / II试验和153名ALTA试验基线发生脑转移ALK阳性NSCLC患者。截止2016年5月31日，phI / II试验中有42 % [21/ 50]； ALTA试验中A、B两组分别有53 % [42 / 80] 和55% [40/ 73]接受了Brigatinib治疗。phI / II、ALTA试验A、B两组中位治疗时间分别为21.8月、9.3月和10.5月；中位随访时间分别为24.9月、9.6月和11.0月。
疗效
在可测量的脑转移患者中（10毫米以上），颅内ORR在phI / II试验中为53 %（8/ 15，95 % CI：27 % ~79 %），ALTA试验中A组为46 %（12 / 26，95 % CI：27 % ~ 67 %），B组中为67 %（12 / 18， 95 % CI：41 % ~ 87 %）。颅内ORR在先前未接受放疗或放射后进展的亚组中相似。患者的颅内病变相对于基线的变化情况。
在具有任何基线脑转移的患者中，中位颅内无进展生存期（iPFS）phI / II试验为14.6个月（95% CI，12.7~36.8个月）（图2A）；ALTA试验A组为 15.6个月（95% CI，9.0~18.3个月）；B组为18.4个月（95% CI：12.8个月~未达到）。
安全性评价
ALTA研究中治疗发生脑转移患者的安全性评价结果如表1所示，在A、B组由于不良事件导致剂量降低的比例分别为8%（6 / 77）和18%（13 / 73）；导致停药3天以上的比例分别为23%（18 / 77）和38%（28 / 73）。
结论
综上，在ALK阳性、基线脑转移NSCLC患者中，Brigatinib显示出明显的颅内缓解和持久的iPFS。并且根据II期临床试验——ALTA研究的结果：180 mg剂量（需进行伴随导入）相对于90mg剂量而言，对于克唑替尼治疗失败的患者颅内治疗效果更佳。因此，下一步的III期临床试验中可重点针对180mg /天的剂量进行研究。
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